女性不孕症
女性不孕症是发生在女子身上的不孕症，全球有近5千万女性受此困扰[2]，盛行率在南亚、撒哈拉以南非洲、北非及中东、中欧及东欧和中亚等地区最高[2]。不孕的原因很多，包括（但不限）营养、疾病及其他子宫结构上的异常等。世界各地都有女性不孕的问题，但因文化和社会差异而产生不同的对待态度。
| 女性不孕症 Female infertility | |
|---|---|
 | |
| 女性出现生育力低下、不孕、月经不规则及更年期的累积比例及平均手龄[1] | |
| 分类和外部资源 | |
| 医学专科 | 妇科学 |
| ICD-11 | GA31 |
| ICD-10 | N97.0 |
| ICD-9-CM | 628.9、628.8 |
| DiseasesDB | 4786 |
| MedlinePlus | 001191 |
| eMedicine | 274143 |
成因
女性不孕症的成因，基本上可以依后天疾病、先天遗传或依受影响的身体部位分类。
虽然病因可以分为先天或后天，但女性不孕症通常多少都受先天与后天因素组合影响。而且，具有任何女性不孕症的单一风险因子（如，吸烟，下面另外补充），不一定就会造成不孕。就算女性确实不孕，就算她现在（或曾经）具有某个风险因子，也无法确认一定是它造成的。
后天
根据美国生殖医学协会（ASRM）的研究，年龄、吸烟、性病、体重过轻或是过重都会影响女性生育能力[3]。
广义的来看，后天因素包括所有与突变无关的因素，甚至包括胚胎发育期在子宫内接触到毒素，可能在成年数年后才出现不孕的症状。
年龄
女性的生育力受其年龄影响。女性初潮的平均年龄在12至13岁（美国约是12.5岁[4]，加拿大是12.72岁[5]，英国是12.9岁[6]）。月经初潮之后的女性，头一年的月经周期中，80%的月经周期无排卵；第三年时，有50%的月经周期无排卵；第六年则降到10%[7]。女性生育力高峰出现在20岁初期到中期，之后开始下降，35岁之后下降速度变快。因各研究结果不同，仍无法准确估算特定女性在特定年龄的受孕几率。年龄较长的夫妻成功受孕的几率和许多因素有关，除了女性生育力外，也包括女性的整体健康情形和男性伴侣的生育力。
吸烟
吸烟对卵巢有害，受害程度和吸烟（或暴露在二手烟环境中）的总量及持续时间有关。尼古丁以及其他有害的化学物质会影响身体产生雌激素的能力（负责调节卵泡生成及排卵）。此外，吸烟也会影响卵泡生成、胚胎运输、子宫内膜容受性及血管新生、子宫血流及子宫肌层[8]，有些损害是不可逆的，但戒烟能避免后续损害发生[9]。吸烟者不孕的几率比不吸烟者高60%[10]。接受体外人工受精，吸烟会减少活产几率34%和增加流产几率30%[10]。而且女性吸烟者的更年期会提早约1至4年[11]。
性传染病
性传染病也是造成不孕症的主要原因。它们的症状通常并不明显，若未能及时适当治疗，将造成生育力下降[9]。
体重及饮食失调
不孕的女性中，12%有体重不足或超重的情形。除了基本生殖器官外，脂肪细胞也会分泌雌激素[12]。体脂肪过多，会产生过多雌激素，使身体产生类似避孕的反应，降低怀孕的可能性[9]。而体脂肪过少会使雌激素产量不足，影响月经周期[9]。体重不足或是超重的女性都容易发生月经周期不规则，合并排卵异常或不排卵[9]。幼年时充足的营养也是日后正常生育力的来源[13]。
一个美国研究指出，不孕的女性中有20%曾经或现在有饮食失调的问题，这个比例比正常人的终生盛行率多五倍[14]。
2010年的一篇回顾性研究指出体重过重或是肥胖的低生育力女性，接受生育治疗时，成功几率较低、并发症较多且费用更高[15]。假设有1000名接受生育治疗的无排卵女性，若体重正常，研究预估约会有800个活产；但若体重过重或肥胖，约会有690个活产。若是正常排卵的女性，若体重正常会有700个活产，体重过重会有550个，而肥胖的会有530个活产[16]。对过重和肥胖女性而言，若无排卵，每次活产所需费用比正常体重女性多54％和100％；若正常排卵，则分别多44％和70％[16]。
辐射
辐射暴露造成不孕的风险增加，也和暴露的频率、辐射功率以及时间长短有关。已有资料指出放射线疗法会造成不孕[17]，谣传5G 毫米波可能造成不孕。
卵巢吸收的辐射量决定不育是否发生。高剂量会破坏卵巢中部分或全部的卵子，并可能导致不孕或早期停经。
化疗
化疗导致不孕的风险很高。不孕风险高的化疗药物有丙卡巴肼以及其他烷基化药物，例如环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、美法仑、苯丁酸氮芥和氮芥[18]。不孕风险中等的化疗药物有阿霉素和含铂类药物（例如顺铂和卡铂）[18]。另外一方面，生殖毒性风险低的化疗药物包括植物提炼的物质（如长春新碱和长春碱）、抗生素（如博来霉素和放线菌素）及抗代谢物（如甲氨蝶呤、巯基嘌呤和5-氟尿嘧啶）[18]。
化疗引起的女性不孕主因是原始卵泡消失造成的卵巢早衰[19]。消失不一定是化疗药物本身直接的作用，但可能源自为了取代受损卵泡而造成的生长加速[19]。在经过三个疗程的化疗后，窦卵泡计数减少。然而在四个疗程后，促卵泡激素（FSH）会达到停经时的浓度[20]。化疗后的其它荷尔蒙的变化包括抑制素 B和抗穆氏管荷尔蒙浓度下降[20]。
女性在接受化疗之前，有许多可以保存生育能力的方式，例如将卵巢组织、卵母细胞甚至胚胎进行深低温保存[21]。
免疫性不孕
抗精子抗体（ASA）造成的不孕，在不孕伴侣中约占10%至30%[22]。抗精子抗体会直接攻击精子上的表面抗原，这会影响精子的活动力及其在女性生殖道中移动的能力、阻碍精子的获能作用和顶体反应、抑制受精、影响胚胎着床以及后续的生长及发育。女性形成抗精子抗体的危险因子包括：免疫调节机制错乱、感染、黏膜完整性破损、受到强奸或是进行没有防护措施的肛交或口交[22][23]。
其他后天因素
- 腹膜腔手术后的沾黏是女性后天型不孕的主要原因之一[24]。可以减少沾黏范围及严重度的一般手术原则包括：使用侵入性较小的术式、使用较少异物或减少局部缺血的程度。不过2012年的统合分析发现支持此手术原则的研究实证并不充分[24]。
- 糖尿病。一篇有关第一型糖尿病的回顾研究指出：就算有现代化的治疗，女性糖尿病患者的不孕风险还是比较高，反映在青春期及初经的后延、月经不规则（特别是月经过少）、轻微的高雄激素血症、多囊卵巢综合症、活产比例较低，以及更年期可能更早到来[25]。动物模型发现糖尿病会造成分子层级上的异常，包括：瘦蛋白、胰岛素及亲吻素讯息传递上的异常[25]。
- 乳糜泻。乳糜泻的非消化道症状可能包含不孕（如：初经延迟、闭经、不孕或是提早进入更年期）和妊娠并发症（如：宫内生长受限〔IUGR〕、小于胎龄〔SGA〕的胎儿、反复流产、婴儿早产或出生体重过轻）。不过，无麸质饮食可能会降低以上风险。有些作者认为，若有女性有原因不明的不孕、多次流产或是宫内生长受限，需要评估是否可能合并乳糜泻[26][27]。
- 明显的肝脏或肾脏疾病。
- 血栓形成体质[28][29]。
- 吸食大麻。大麻会干扰内源性大麻素系统，可能会造成不孕[30]。
- 辐射，像是放射线疗法。能造成女性永久不孕的卵巢辐射剂量随年龄而异：出生时暴露 20.3 Gy，十岁时暴露 18.4 Gy，二十岁时 16.5 Gy，三十岁时 14.3 Gy[31]。在全身放疗后，10-14%的患者性腺功能会恢复正常，但之后进行骨髓移植的患者，其怀孕比例低于2%[32][33]。
遗传因素
许多基因的突变会造成不孕，如下表所示。还有其它情况与女性不孕有关，它们可能是基因病变引发，但尚未找到致病的单一基因，例如苗勒管发育不全（MRKH）[34]。最后，还有不知为数多少的基因突变会造成生育力低下，它们可能受其它额外因素（如：环境）影响而造成完全不孕。
造成女性不孕的染色体畸变包括了特纳氏综合征。特纳氏症的女性患者，需由其他妇女捐卵完成人工生育[35]。
| 基因 | 编码的蛋白质 | 缺乏的影响 | |
|---|---|---|---|
| BMP15 | 骨塑型蛋白 15 | 高促性腺激素性卵巢衰竭（POF4) | |
| BMPR1B | 骨塑型蛋白受体 1B | 卵巢功能障碍、高促性腺激素性性腺功能低下症、肢端肢中部骨骺软骨发育不良（acromesomelic chondrodysplasia） | |
| CBX2、M33 | 染色盒蛋白质同源物 2（Chromobox protein homolog 2）、果蝇多梳家族蛋白（Drosophila polycomb class） |
体染色体 46,XY 男变女的性别转换（表现型上是正常女性） | |
| CHD7 | 染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白7（Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7） | CHARGE联合畸形及卡门氏症候群（KAL5） | |
| DIAPH2 | DIAPH2蛋白 | 高促性腺激素性卵巢早衰（POF2A） | |
| FGF8 | 成纤维细胞生长因子 8 | 嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能低下症及卡门氏症候群（KAL6） | |
| FGFR1 | 成纤维细胞生长因子受体 1 | 卡门氏症候群（KAL2） | |
| HFM1 | 原发性卵巢功能衰竭[37] | ||
| FSHR | 促卵泡激素受体 | 高促性腺激素性性腺功能低下症及卵巢过激综合征 | |
| FSHB | 促卵泡激素β亚基 | 促卵泡激素不足，原发性无月经症及不孕 | |
| FOXL2 | FOX蛋白L2 | 和第一型先天性家族性睑口狭小症（BPES）有关的孤立性卵巢早衰（POF3）; FOXL2 402C 变成 G 的突变和卵巢颗粒细胞瘤有关 | |
| FMR1 | X染色体脆折症 | 和潜在突变有关的卵巢早衰（POF1） | |
| GNRH1 | 促性腺激素释放激素 | 嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能低下症（nHH） | |
| GNRHR | GnRH受体 | 低性腺激素性性腺功能减退症 | |
| KAL1 | 卡门氏症候群 | 低促性腺激素性性腺功能低下症及失眠，X染色体串联的卡门氏症候群（KAL1） | |
| KISS1R，GPR54 | KISS1受体 | 低促性腺激素性性腺功能低下症 | |
| LHB | 黄体生成素β亚基 | 性腺功能低下症及假雌雄同体 | |
| LHCGR | 黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体 | 高促性腺激素性性腺功能低下症（luteinizing hormone resistance） | |
| DAX1 | 剂量敏感的性别转换，先天肾上腺发育不全，位于X染色体的基因1 | X染色体串联先天性肾上腺发育不全，合并低促性腺激素性性腺功能低下症；剂量敏感由男变女的性别转换 | |
| NR5A1，SF1 | 类固醇生成因子1 | 46,XY 男变女的性别转换，性腺退化，先天性脂质肾上腺增生；46,XX性腺发育不全；及 46,XX 原发性卵巢功能不全 | |
| POF1B | 1B型卵巢早衰 | 促性腺激素过多，原发性无月经（POF2B） | |
| PROK2 | 激肽原 | 正常嗅觉低促性腺激素性性腺功能低下症及卡门氏症候群（KAL4） | |
| PROKR2 | 激肽原受体 2 | 卡门氏症候群（KAL3） | |
| RSPO1 | R-spondin家族，成员1 | 46,XX 女变男的性别转换（患者有睾丸） | |
| SRY | SRY基因 | 突变产生46,XY 女性；染色体易位产生 46,XX 男性 | |
| SCNN1A | 上皮组织钠通道（ENaC）的Alpha亚基 | 无义突变导致女性生殖道ENaC的基因表现缺损[38] | |
| SOX9 | SRY相关的HMB盒基因9 | ||
| STAG3 | 基质抗原3 | 卵巢早衰[39] | |
| TAC3 | 速激肽3（Tachykinin 3） | 正常嗅觉低促性腺激素性性腺功能低下症 | |
| TACR3 | 速激肽受体3 | 正常嗅觉低促性腺激素性性腺功能低下症 | |
| ZP1 | 透明带糖蛋白1 | 形成功能不良的透明带[40] |
依身体部位分类
下丘脑 - 垂体因子
卵巢因素
- 化学疗法（如前所述），有些药物的卵巢毒性很高
- 许多基因缺陷（如前所述），造成卵巢功能异常
- 多囊卵巢综合症（参考多囊卵巢综合症造成的不孕）
- 无排卵。因为无排卵造成的不孕称为“无排卵不孕”，相对于有排卵但不孕的情形[42]
- 卵巢储备减少，参考卵巢储备不足
- 过早更年期
- 更年期
- 黄体功能障碍[43]
- 性腺发育不全（特纳氏综合征）
- 卵巢癌
输卵管（异位）/腹膜因素
- 子宫内膜异位症（可以参考子宫内膜异位症及不孕）
- 骨盆腔沾黏
- 骨盆腔发炎（简称PID，一般是披衣菌感染引起）[44]
- 输卵管堵塞
- 之前的异位妊娠。2013年的随机研究发现异位妊娠治疗2年后，若是进行根治性手术后，成功子宫内怀孕的比例是64%，若药物治疗，怀孕的比例是67%，若是保守性手术，比例是70%[45]。比较起来，40岁以下的女性追踪二年的累计怀孕比例是90%[46]。
子宫因素
以往曾认为双角子宫和不孕有关[49]，不过近期研究无法验证两者的相关性[50]。
子宫颈因素
阴道因素
- 阴道痉挛
- 阴道堵塞
诊断
不孕症的诊断始于病史问诊及身体检查。医疗人员可能也会安排以下的检查：
- 实验室检查
- 检查及影像
基因检测仍在发展，检查是否有和女性不孕症有关的基因突变[36]。
一般是由妇产科医师或是妇女健康专科护理师（WHNP）进行一开始的诊断及治疗。若初步治疗失败，可能会转诊给经过生殖内分泌医师进行专科训练过的医师。（在北美）生殖内分泌医师, 通常是指接受过生殖内分泌科学以及不孕症训练的妇产科医师。这些医师负责处治生殖相关疾病，对象除了妇女外，也包括男性、儿童及青少年。
生殖内分泌及不孕专科的医疗工作聚焦于协助妇女受孕，并且改善可能会造成流产的问题。一般来说，生殖内分泌及不孕专科，并不接受一般助产相关的妇女患者。
定义
女性不孕没有一致性的定义，因为其定义与社会和身体特征有关，这些都受文化和情境影响。英国国家健康与照顾卓越研究院（NICE）表示：“如适龄女性在经过一年无避孕措施的阴道性交后还不能怀孕，且无已知的不孕原因时，应和她的伴侣一起接受进一步的医疗诊查”[46]。NICE指引也建议超过35岁的女性、临床上有已知的不孕原因，或具有容易不孕风险的病史，更应该尽早咨询生育专科医生[46]。根据世界卫生组织（WHO）的定义，不孕可以描述为无法受孕、维持怀孕，或使胎儿顺利生产[55]。世界卫生组织和ICMART对不孕的临床定义是“一种生殖系统疾病，定义为经过12个月以上规律且无避孕措施的性行为，但仍无法达到临床上的怀孕。”[56]。不孕症也可以再进一步分为原发性不孕及次发性不孕。原发性不孕是指无法顺利生产，包括无法受孕，或胎儿无法顺利生产（流产或是死胎）[57][58]，次发性不孕是指之前曾经顺利受孕或活产，但后来无法受孕或是顺利活产[57][58]。
预防
后天的女性不孕症能用以下方式预防：
- 维持健康的生活形态：过度运动、摄取咖啡因、酒类及吸烟都和女性生育力降低有关。另一方面，饮食均衡营养，摄食充足的新鲜水果及蔬菜，并维持正常体重，可维持较好的生育力。
- 治疗或是预防已有疾病：确诊并控制慢性病（如，糖尿病及甲状腺机能低下症）能提升生育力。终身实行安全性行为可能会减少性传染病引起的生育力受损；及时治疗性病可以减少感染可能造成的显著伤害。定期的身体检查（包括子宫颈抹片）可以提早发现感染或是异常。
- 不延迟生育时间：生育力并非最终在停经前完全消失，而是在27岁后逐渐下降，在35岁后下降速度变快[59]。女性的亲生母亲若有生育相关的异常（如，亲生母亲有早发性停经），她可能也会有类似问题的风险，将可治疗并延缓此风险，并延迟生育时间。
- 卵子冷冻贮藏：女性可利用卵子冷冻贮藏（冻卵）保存她的生育力。卵子冷冻贮藏会将女性卵母细胞冷冻，在之后想要（或适合）生育时再使用[60]。在生育力颠峰期冻卵，可将女性的卵母细胞冷冻贮藏，日后需要时使用，也可减少她不孕的机会[60]。
治疗
流行病学
世界各地女性不孕症的流行病学差异很大。2010年估计全世界有4850万对夫妻不孕，从1990年至2010年之间，全世界不孕的情况变化不大[2]。2010年全世界女性不孕比例最低的地区有南美洲的秘鲁、厄瓜多尔及玻利维亚，也包括波兰、肯亚以及大韩民国[2]，女性不孕比例最高的地区有东欧、北非、中东、大洋洲、及撒哈拉以南非洲[2]。自1990年起，原发性不孕的盛行率上升，但次发性不孕的盛行率整体而言是下降的。女性不孕症在高收入、中欧及东欧、及中亚地区的发生率（不是盛行率）下降[2]。
非洲
撒哈拉以南非洲在1990年到2010年之间，原发性不孕的盛行率减少。其中，盛行率最低的是肯亚、津巴布韦及卢旺达，盛行率最高的则是几内亚、莫桑比克、安哥拉、加蓬及喀麦隆，以及北非靠近中东一带[2]。根据2004年的DHS报告，非洲盛行率最高的是中非及撒哈拉以南非洲，紧接着的是东非[58]。
亚洲
合并原发性及次发性不孕症，亚洲盛行率最高的是南亚中部、接着是东南亚，盛行率最低的是西亚[58]。
拉丁美洲及加勒比海地区
拉丁美洲及加勒比海地区的女性不孕症盛行率低于全球。其中盛行率最高的是牙买加、苏里南、海地、特立尼达和多巴哥。盛行率最低的是拉丁美洲中部及西部[2]；盛行率最高的国家是加勒比海的岛国，及开发度较低的国家[58]。
社会及文化
社会羞辱
全世界许多文化中，不孕症引起的社会羞辱形式多样。当女性无法受孕时，通常都会怪罪她们，即使大约50％的不育问题来自男性[61]。此外，许多社会倾向只珍视那些生产一胎以上的女性，且若夫妻无法受孕，婚姻会被视为失败[61]。生育孩子的行为与夫妻婚姻是否美满有关，并反映他们在社会中的社会角色[62]。非洲国家由东部的坦桑尼亚到西部的加蓬，不育症盛行，被称为“非洲不孕带”。在这个区域，会发现以上现象[61]，且此地的不孕症被严重的污名化，不孕的夫妻在社会上会被视为失败[61][63]。在乌干达和尼日利亚也是如此，在这儿不怀孕会承受巨大压力，也具有某种社会影响[62]。在部分穆斯林社会中也有相同的现象，包括埃及[64]和巴基斯坦[65]。
有时，妇女的子女人数，会被视为财富的象征，或是继承财产数量的依据[62][65]。儿童可以透过多种方式影响财务安全。在尼日利亚和喀麦隆，土地所有权会由孩子的数量决定。此外，在一些撒哈拉以南的国家，如果妇女没有生育任何子女，可能无法继承财产[65]。在一些非洲和亚洲国家，丈夫可以剥夺不孕妻子的食物、住所和其他生活必需品（像是衣服）[65]。在喀麦隆，妇女可能无法继承丈夫的土地，晚年只能独立生活[62]。
社会和文化活动（包括传统仪式），无生育的妇女是可能无法参加。在莫桑比克和尼日利亚会发现这种污名化现象，不孕的妇女会被视为社会流浪者[62]。这种侮辱性做法，贬低社会中不孕妇女的价值[66][67]。根据马库阿族传统，怀孕和分娩被视为妇女的重要生活事件，像恩萨拉（nthaa´ra）和恩萨阿拉之姆瓦纳（ntha´ara no mwana）仪式，只有曾怀孕且有小孩的妇女能参加[66]。
与怀孕有关的内部和社会规范，可能对不孕症产生社会羞辱，这影响世界各地的妇女[67]。当怀孕视为是生命中的重要事件，并不孕被当作“社会上无法接受的状况”时，会促使人们寻求各种形式的治疗，不论是传统治疗或是昂贵的西方疗法[64]。在得到治疗机会有限的许多地区，为了生孩子而可能产生极端行为，有时更可能违法[62][64]。
婚姻角色
有些国家的男性若发现他和妻子无法生育，可能会和其他女性结婚或是纳妾，目的是希望透过和其他女性的性行为来繁衍后代[62][64][65]。此情形在某国家很常见，例如喀麦隆[62][65]、尼日利亚[62]、莫桑比克[66]、埃及[64]、博茨瓦纳[68]、孟加拉国[65]，以及一些一夫多妻制较常见，而且被社会接受的国家。
在某些文化中，包括博茨瓦纳[68]和尼日利亚[62]，为了生孩子，妇女可以选择并允许能与她丈夫有性行为的女性[62]。迫切需要孩子的妇女可能会与丈夫妥协，选择一名妇女，并承担照顾孩子的职责，以满足被社会接受和有用的自觉[68]。
为了怀孕，女人也可以和其他男人睡觉[66]。这么做的原因有很多，包括：传统治疗师的建议，或者寻找另一个“更适合”的人。在许多情况下，丈夫并不知道妻子有其它额外的性关系，就算妻子怀了另一个男人的小孩，也不会被告知丈夫[66]。然而，文化上并不接受这样的行为，因此可能使妇女受孕的机会比男人少，并加剧妇女的性别痛苦[64]。
男人和女人也可以离婚，试图找到一个新的伴侣来生孩子。不孕在许多文化中是离婚的原因，也是男人或女人增加他们后代机会的一种方式[62][64][66][68]。妇女离婚后，可能失去土地、财富和家庭带来的安全保障[68]。这会破坏婚姻，并导致婚姻上的不信任。性伴侣增加也可能导致疾病传播，包括艾滋病毒/艾滋病，并助长后代不育的可能性[68]。
家庭暴力
源自不孕的情绪变化及压力，在家庭里会导致对妇女的不当对待及家庭暴力。妇女因为不孕而地位低落，会导致家庭暴力及情绪创伤，如指责受害人。在夫妻不孕时，妻子常会成为被指责的对象，并可能造成精神虐待、焦虑及羞耻[62]。此外，就算不孕的原因在男性，妻子也常是被责备的对象[61]。无法怀孕的妇女可能会被饿死、被责打、其经济需求也可能受到丈夫的忽视，就像她没有为丈夫养育孩子的功能一般[65]。与不孕症相关的身体虐待也可能由此造成，也可能是由随之的压力产生。在一些国家，不孕造成的情绪虐待及身体虐待，可能导致殴打、谋杀及自杀[69]。
精神和心理影响
许多不孕妇女在她的病情之后，尚需面对巨大压力和社会羞辱，并引起很大的精神痛苦[70]。试图生育孩子造成的长期压力，及分娩背后的社会压力，可能导致情绪障碍，最终成为精神疾病[71]。患有不孕症的妇女可能需要面对心理压力，如否认、愤怒、悲伤、罪恶感和抑郁[72]。还有许多社会羞辱，导致强烈的悲伤和挫折感，可能造成抑郁和自杀[68]。不孕症背后的义涵，因无法生育孩子的社会压力和个人悲痛，将对不孕妇女的心理健康造成巨大影响。
相关条目
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