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馬拉韋羅

化合物

馬拉韋羅（INN：maraviroc）, 商品名為Selzentry（美）和Celsentri（歐），是輝瑞公司開發的一種治療HIV-1感染的口服藥[5]，屬CCR5受體拮抗劑[6]，已於2007年8月和9月分別通過美國FDA和歐盟EMA批准。其與其他抗病毒藥物聯用，僅適用於治療由CCR5嗜性HIV-1引起的感染[1][2]。

馬拉韋羅
Structural formula of maraviroc
Ball-and-stick model of the maraviroc molecule
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Selzentry, Celsentri
其他名稱UK-427857,
馬拉維羅
馬拉維若
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa607076
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度23%[3]
血漿蛋白結合率~76%[1]
藥物代謝肝臟（經CYP酶代謝, 主要是CYP3A酶）[1]
代謝產物主要經N-去烷基化生成仲胺衍生物
生物半衰期14–18小時[1]，平均16小時[4]
排泄途徑糞便76%, 尿液20%[1]
識別資訊
  • 4,4-Difluoro-N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl- 5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclohexanecarboxamide
    4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-異丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]-8-辛基]-1-苯基丙基]環己烷-1-甲酰胺
CAS號376348-65-1  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.124.927 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C29H41F2N5O
摩爾質量513.68 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • Cc5nnc(n5[C@@H]1C[C@H]4CC[C@@H](C1)N4CC[C@H](NC(=O)C2CCC(F)(F)CC2)c3ccccc3)C(C)C
  • InChI=1S/C29H41F2N5O/c1-19(2)27-34-33-20(3)36(27)25-17-23-9-10-24(18-25)35(23)16-13-26(21-7-5-4-6-8-21)32-28(37)22-11-14-29(30,31)15-12-22/h4-8,19,22-26H,9-18H2,1-3H3,(H,32,37)/t23-,24+,25-,26-/m0/s1 ☒N
  • Key:GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N ☒N

此外亦有馬拉維羅[7]，馬拉維若[8]的中文譯名。

不良反應

馬拉韋羅可引起嚴重，甚至威脅生命的不良反應。包括肝損害、皮膚反應和過敏反應等，過敏反應可在出現肝損害前出現[9]。此藥物在美國被官方在標籤上標示黑框警告，用於警示其肝毒性（英語：Hepatotoxicity）作用[1]。MOTIVATE研究項目表明，馬拉維若組和安慰劑組在安全性方面沒有臨床相關差異[10]。

作用機制

馬拉韋羅是一種進入抑制劑[10]，具體來說，其為人細胞表面的CCR5受體的負變構調節劑。CCR5作為一種趨化因子受體，是大多數HIV毒株的重要的共受體，也是病毒進入宿主細胞過程所需的受體。馬拉韋羅與CCR5受體結合後，阻斷了HIV包膜表面的gp120（英語：Envelope glycoprotein GP120）蛋白與CCR5受體結合，由此HIV不能進入到宿主巨噬細胞和T細胞中進行複製[11]。由於HIV也可利用諸如CXCR4等其他共受體進入宿主細胞，因此需要進行HIV嗜性測試（英語：HIV tropism）以確定馬拉韋羅是否有效[12]。

歷史

馬拉韋羅最初是由輝瑞旗下位於英國桑維奇的實驗室開發的，開發代號為UK-427857。2007年4月24日，美國FDA諮詢小組在審查馬拉維若的新藥申請中獲得一致通過的結果[13]，並於8月6日全面通過批准用於有治療經歷的患者[14]。

在一項雙盲對照臨床試驗中，以209人為優化療法+安慰劑組；426人給予優化療法+每日一次150 mg馬拉韋羅；另外414人給予優化療法+每日兩次馬拉韋羅，一次150mg，為期48周。結果發現每日一次給藥中的55%受試者和每日兩次中的60%受試者病毒載量低於400 拷貝/mL，而安慰劑僅有26%達到此標準。此外，每日一次中的44%和每日兩次的45%的受試者病毒載量低於 50 拷貝/mL，而安慰劑組則是23%。對於CD4+細胞增加，每日一次組平均增加 110 個/μL；每日兩次組平均增加106 個/μL；安慰劑組平均增加56 個/μL[10][15][16]。

馬拉韋羅在美國通過FDA批准後，翌月通過了歐盟的批准[2]。

2012年，一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》的論文報道了關於馬拉韋羅用於治療白血病方面的I期和II期臨床試驗的結果，結果顯示馬拉韋羅似乎能減緩接受過同種異體骨髓移植的白血病患者的移植物對抗宿主疾病症狀[17][18]。

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Selzentry- maraviroc tablet, film coated Selzentry- maraviroc solution. DailyMed. 18 July 2018 [31 July 2020]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Celsentri EPAR. European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018 [31 July 2020]. 
  3. ^ Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Nedderman AN, Walker DK. Assessment of the absorption, metabolism and absolute bioavailability of maraviroc in healthy male subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. April 2008, 65 (Suppl 1): 60–7. PMC 2311408  . PMID 18333867. doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03137.x. 
  4. ^ Abel S, Back DJ, Vourvahis M. Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions. Antiviral Therapy. 2009, 14 (5): 607–18. PMID 19704163. S2CID 29064286. doi:10.1177/135965350901400514  . 
  5. ^ 徐雨，姚瑜. 一种新型抗逆转录病毒药物——Maraviroc. 國外醫藥（抗生素分冊）. 2009, 30 (1): 25-27. 
  6. ^ 王珍燕，盧洪洲. 抗HIV新药——CCR5拮抗剂马拉韦罗. 中國愛滋病性病. 2008, (04): 431-434. 
  7. ^ 陳文文，劉新泳. 马拉维罗合成路线图解. 中國藥物化學雜誌. 2012, 22 (2): 170-172. doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2012.02.018. 
  8. ^ 任業明，趙思太，孔祥雨，等. 抗病毒药物——马拉维若(maraviroc). 齊魯藥事. 2011, 30 (4): 247. 
  9. ^ Maraviroc (HIV treatment) Dosage, Side Effects. AIDSinfo. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 Stephenson J. Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus. JAMA. April 2007, 297 (14): 1535–6. PMID 17426263. doi:10.1001/jama.297.14.1535. 
  11. ^ Levy JA. HIV pathogenesis: 25 years of progress and persistent challenges. AIDS. January 2009, 23 (2): 147–60. PMID 19098484. S2CID 10571856. doi:10.1097/QAD.0b013e3283217f9f  . 
  12. ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A. Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry. Expert Opinion on Pharmacotherapy. May 2007, 8 (7): 923–33. PMID 17472538. S2CID 32675897. doi:10.1517/14656566.8.7.923. 
  13. ^ Gay News From 365Gay.com
  14. ^ Krauskopf, Lewis. Pfizer wins U.S. approval for new HIV drug. Reuters. 6 August 2007 [6 August 2007]. 
  15. ^ Emmelkamp JM, Rockstroh JK. CCR5 antagonists: comparison of efficacy, side effects, pharmacokinetics and interactions--review of the literature. European Journal of Medical Research. October 2007, 12 (9): 409–17. PMID 17933722. 
  16. ^ Maraviroc reduces viral load in naive patients at 48 weeks. AIDS Patient Care and STDs. September 2007, 21 (9): 703–4. PMID 17941136. 
  17. ^ Reshef R, Luger SM, Hexner EO, Loren AW, Frey NV, Nasta SD, et al. Blockade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med. July 2012, 367 (2): 135–45. PMC 3568501  . PMID 22784116. doi:10.1056/NEJMoa1201248. 
  18. ^ HIV Drug Reduces Graft-versus-Host Disease in Bone Marrow Transplant Patients, Penn Study Shows. Penn Medicine (新聞稿). 

延伸閱讀

外部連結

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