康奈非尼

康奈非尼
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）	Braftovi
其他名称	LGX818
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a618040
核准状况	美 DailyMed: Encorafenib;
给药途径	Oral
ATC码	L01EC03 (WHO) ;
法律规范状态
法律规范	欧：Rx-only; 美：处方药（℞-only）;
识别信息
	IUPAC命名法 Methyl [(2S)-1-{[4-(3-{5-chloro-2-fluoro-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-pyrimidinyl]amino}-2-propanyl]carbamate; ;
CAS号	1269440-17-6
PubChem CID	50922675;
DrugBank	DB11718;
ChemSpider	28536139;
UNII	8L7891MRB6;
KEGG	D11053;
ChEMBL	ChEMBL3301612;
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID00155347 ;
化学信息
化学式	C22H27ClFN7O4S
摩尔质量	540.01 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像;
	SMILES C[C@@H](CNc1nccc(n1)c2cn(nc2c3cc(cc(c3F)NS(=O)(=O)C)Cl)C(C)C)NC(=O)OC;
	InChI InChI=1S/C22H27ClFN7O4S/c1-12(2)31-11-16(17-6-7-25-21(28-17)26-10-13(3)27-22(32)35-4)20(29-31)15-8-14(23)9-18(19(15)24)30-36(5,33)34/h6-9,11-13,30H,10H2,1-5H3,(H,27,32)(H,25,26,28)/t13-/m0/s1; Key:CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N;

康奈非尼（INN：Encorafenib，商品名：Braftovi）是用于治疗黑色素瘤的药物，是针对MAPK信号路径中的关键酵素BRAF的小分子抑制剂。 ^[1] MAPK路径于多种癌症（包括黑色素瘤、大肠直肠癌）有重要作用。^[2] 本药物由诺华发展^{[请求校对翻译]}，后交由Array BioPharma，于2018年6月，美国食品药物管理局核准与binimetinib并用治疗于罹患带有BRAF有V600E 或 V600K突变之转移性黑色素瘤的病人。^[3]^[4]

最常见的副作用（≥25%）包括疲倦、恶心、腹泻、腹痛、关节疼痛。^[3]

药理学

康奈非尼是ATP竞争性RAF激酶抑制剂，可降低 ERK 磷酸化，并向下调节CyclinD1 。^[5]于是可以将细胞周期于G1 期阻止，使细胞老化但并不造成细胞凋亡。它仅对 BRAF 突变的黑色素瘤（占所有黑色素瘤的 50%）有效。 ^[6] 康奈非尼的血浆清除半衰期约为 6 小时，主要由细胞色素 P450 酶代谢。 ^[1]

临床试验

LGX818 的多项临床试验（单独或与 MEK 抑制剂MEK162并用）进行中。^[7]由于 Ib/II 期试验成功，进入了第三期试验。 ^[8]

历史

康奈非尼在美国的核准乃基于577位患有BRAF V600E或 V600K 突变之不可切除或转移性黑色素瘤病人的临床试验（COLUMBUS; NCT01909453）。^[3]病人被随机分配到每天接受binimetinib 45毫克两次加上康奈非尼450毫克每天一次、康奈非尼300毫克每天一次，或是维莫非尼960毫克每天两次，三组受试者人数为1：1：1。^[3] 治疗持续到病情恶化或是产生病人无法耐受的副作用为止。^[3]

该试验在欧洲、北美洲以及其它国家共计162家医院进行。^[4]由独立的中央监测中心，依照RECIST 1.1 反应条件，评估疾病无恶化存活期。^[3]并用binimetinib与康奈非尼的病人，疾病无恶化存活期中位数为14.9个月；单仅使用维莫非尼的病人为7.3个月（风险比0.54， 95% 信赖区间： 0.41, 0.71, p<0.0001）。

参考

^ ^1.0 ^1.1 Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. Current Opinion in Oncology. March 2018, 30 (2): 125–133. PMC 5815646  . PMID 29356698. doi:10.1097/CCO.0000000000000426.
^ The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer. November 2014, 120 (22): 3446–56. PMC 4221543  . PMID 24948110. doi:10.1002/cncr.28864.
^ ^3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 ^3.4 ^3.5 FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). [2018-06-28]. （原始内容存档于18 December 2019）. 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
^ ^4.0 ^4.1 Drug Trial Snapshot: Braftovi. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 July 2018 [18 December 2019]. （原始内容存档于19 December 2019）. 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
^ Encorafenib (LGX818), a potent BRAF inhibitor, induces senescence accompanied by autophagy in BRAFV600E melanoma cells. Cancer Letters. January 2016, 370 (2): 332–44. PMID 26586345. doi:10.1016/j.canlet.2015.11.015.
^ A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. July 2012, 150 (2): 251–63. PMC 3600117  . PMID 22817889. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024.
^ 18 Studies found for: LGX818. Clinicaltrials.gove. [2021-07-19]. （原始内容存档于2021-07-19）.
^ Clinical trial number NCT01909453 for "Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 and LGX818 Monotherapy Versus Vemurafenib in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS)" at ClinicalTrials.gov

外部链接

[Development_of_encorafenib_for_BRAF-1] 1.0 ^1.1 Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. Current Opinion in Oncology. March 2018, 30 (2): 125–133. PMC 5815646  . PMID 29356698. doi:10.1097/CCO.0000000000000426.

[2] The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer. November 2014, 120 (22): 3446–56. PMC 4221543  . PMID 24948110. doi:10.1002/cncr.28864.

[FDA_PR-3] 3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 ^3.4 ^3.5 FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). [2018-06-28]. （原始内容存档于18 December 2019）. 本文含有此来源中属于公有领域的内容。

[FDA_Snapshot-4] 4.0 ^4.1 Drug Trial Snapshot: Braftovi. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 July 2018 [18 December 2019]. （原始内容存档于19 December 2019）. 本文含有此来源中属于公有领域的内容。

[Li_2016-5] Encorafenib (LGX818), a potent BRAF inhibitor, induces senescence accompanied by autophagy in BRAFV600E melanoma cells. Cancer Letters. January 2016, 370 (2): 332–44. PMID 26586345. doi:10.1016/j.canlet.2015.11.015.

[6] A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. July 2012, 150 (2): 251–63. PMC 3600117  . PMID 22817889. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024.

[7] 18 Studies found for: LGX818. Clinicaltrials.gove. [2021-07-19]. （原始内容存档于2021-07-19）.

[NCT01909453-8] Clinical trial number NCT01909453 for "Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 and LGX818 Monotherapy Versus Vemurafenib in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS)" at ClinicalTrials.gov

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