康奈非尼

化合物

康奈非尼INN:Encorafenib,商品名:Braftovi)是用于治疗黑色素瘤的药物,是针对MAPK信号路径中的关键酵素BRAF的小分子抑制剂。 [1] MAPK路径于多种癌症(包括黑色素瘤、大肠直肠癌)有重要作用。[2] 本药物由诺华发展[请求校对翻译],后交由Array BioPharma,于2018年6月,美国食品药物管理局核准与binimetinib并用治疗于罹患带有BRAF有V600E 或 V600K突变之转移性黑色素瘤的病人。[3][4]

康奈非尼
临床资料
商品名英语Drug nomenclatureBraftovi
其他名称LGX818
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa618040
核准状况
给药途径Oral
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
  • Methyl [(2S)-1-{[4-(3-{5-chloro-2-fluoro-3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-pyrimidinyl]amino}-2-propanyl]carbamate
CAS号1269440-17-6
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C22H27ClFN7O4S
摩尔质量540.01 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
  • C[C@@H](CNc1nccc(n1)c2cn(nc2c3cc(cc(c3F)NS(=O)(=O)C)Cl)C(C)C)NC(=O)OC
  • InChI=1S/C22H27ClFN7O4S/c1-12(2)31-11-16(17-6-7-25-21(28-17)26-10-13(3)27-22(32)35-4)20(29-31)15-8-14(23)9-18(19(15)24)30-36(5,33)34/h6-9,11-13,30H,10H2,1-5H3,(H,27,32)(H,25,26,28)/t13-/m0/s1
  • Key:CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N

最常见的副作用(≥25%)包括疲倦、 恶心、腹泻、腹痛、关节疼痛。[3]

药理学

康奈非尼是ATP竞争性RAF激酶抑制剂,可降低 ERK 磷酸化,并向下调节CyclinD1[5]于是可以将细胞周期于G1 期阻止,使细胞老化但并不造成细胞凋亡。 它仅对 BRAF 突变的黑色素瘤(占所有黑色素瘤的 50%)有效。 [6] 康奈非尼 的血浆清除半衰期约为 6 小时,主要由细胞色素 P450 酶代谢。 [1]

临床试验

LGX818 的多项临床试验(单独或与 MEK 抑制剂MEK162并用)进行中。[7]由于 Ib/II 期试验成功,进入了第三期试验。 [8]

历史

康奈非尼在美国的核准乃基于577位患有BRAF V600E或 V600K 突变之不可切除或转移性黑色素瘤病人的临床试验(COLUMBUS; NCT01909453)。[3]病人被随机分配到每天接受binimetinib 45毫克两次加上康奈非尼450毫克每天一次、康奈非尼300毫克每天一次,或是维莫非尼960毫克每天两次,三组受试者人数为1:1:1。[3] 治疗持续到病情恶化或是产生病人无法耐受的副作用为止。[3]

该试验在欧洲、北美洲以及其它国家共计162家医院进行。[4]由独立的中央监测中心,依照RECIST 1.1 反应条件,评估疾病无恶化存活期。[3]并用binimetinib与康奈非尼的病人,疾病无恶化存活期中位数为14.9个月;单仅使用维莫非尼的病人为7.3个月(风险比0.54, 95% 信赖区间: 0.41, 0.71, p<0.0001)。

参考

  1. ^ 1.0 1.1 Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. Current Opinion in Oncology. March 2018, 30 (2): 125–133. PMC 5815646 . PMID 29356698. doi:10.1097/CCO.0000000000000426. 
  2. ^ The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer. November 2014, 120 (22): 3446–56. PMC 4221543 . PMID 24948110. doi:10.1002/cncr.28864. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). [2018-06-28]. (原始内容存档于18 December 2019).    本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  4. ^ 4.0 4.1 Drug Trial Snapshot: Braftovi. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 July 2018 [18 December 2019]. (原始内容存档于19 December 2019).    本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  5. ^ Encorafenib (LGX818), a potent BRAF inhibitor, induces senescence accompanied by autophagy in BRAFV600E melanoma cells. Cancer Letters. January 2016, 370 (2): 332–44. PMID 26586345. doi:10.1016/j.canlet.2015.11.015. 
  6. ^ A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. July 2012, 150 (2): 251–63. PMC 3600117 . PMID 22817889. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024. 
  7. ^ 18 Studies found for: LGX818. Clinicaltrials.gove. [2021-07-19]. (原始内容存档于2021-07-19). 
  8. ^ Clinical trial number NCT01909453 for "Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 and LGX818 Monotherapy Versus Vemurafenib in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS)" at ClinicalTrials.gov

外部链接