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類鐸受體

類鐸受體（英語：Toll-like receptors，縮寫TLR，或譯為Toll樣受體）是單次跨膜蛋白（英語：Single-pass membrane protein），識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應，在先天性免疫系統中起關鍵作用。類鐸受體是模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）的一類，主要識別與宿主不同的病原體分子，即病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），也識別損害相關分子模式（英語：Damage-associated molecular pattern）（Damage-associated molecular pattern, DAMPs）。[1][2][3]在脊椎動物（包括魚類、兩棲類、 哺乳類、鳥類、爬蟲類）以及無脊椎動物（如昆蟲果蠅已被廣泛研究）發現有類鐸受體。在細菌和植物以及更高的生物界中也發現有類鐸受體。所以，類鐸受體是最古老最保守的免疫系統的組成部分，也被稱作原始模式識別受體，因為它們在免疫系統的其他部分之前演變，尤其是在後天免疫系統之前。

Toll-like receptor
類鐸受體TLR3的弧形多白胺酸重複區域
鑑定
標誌Toll-like receptor
膜蛋白資料庫（英語：Membranome）7
PIRSF037595

「類鐸受體」這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因[4]。「鐸」來自於的德文的「德語：toll」，為嘆詞。當時研究人員在發現時說出一句「這太棒了！」（"Das ist ja toll!"〉，因此而得名[5]。

發現

類鐸受體最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發現，該基因對於果蠅胚胎發育過程中的背腹軸起到控制作用。

分布

已在多種類型的免疫細胞中觀察到類鐸受體的表現，包括樹突細胞、T細胞、嗜中性球、嗜酸性球、肥大細胞、巨噬細胞、單核球和上皮細胞。[6]

類鐸受體資料庫

TollML: TollML資料庫是目前唯一的關於類鐸受體胺基酸序列水平上的Motifs的資料庫。所有已知蛋白質序列的類鐸受體首先被劃分為信號肽、胞外域穿膜域和胞內域４個結構單位；每個胞外域再被劃分為單個的白胺酸富集重複序列；每個白胺酸富集重複序列進而被劃分為高度保守區和可變區。所有劃分都通過半手動進行。[7]

類鐸受體家族

TLR1、2、6可識別細菌脂蛋白（lipoprotein）成分；TLR4在細胞膜上識別LPS及病毒膜蛋白；TLR5識別細菌鞭毛蛋白Flagellin（細菌鞭毛上主要組成蛋白質）。而核酸特異性TLR一般位於內體，TLR3在細胞質的囊泡中，識別雙鏈RNA（Double-stranded RNA，dsRNA）；TLR7、8識別單鏈RNA（singlestranded RNA，ssRNA）；TLR9則在細胞質的囊泡中特異性識別游離核酸中未甲基化CpG序列。此種識別過程中，核酸並非微生物所獨有，因此響應核酸刺激的TLR可能錯誤識別自身分子，而引起自身炎症或自身免疫疾病[8]。

配體

信號傳遞

TLR合成於內質網，並運輸至質膜或內體膜發揮作用，其中未受刺激時TLR9穩定存在於內質網，而MyD88存在於細胞質，活化後TLR9經高基氏體轉移至細胞膜，再經內吞途徑進入內體，與MyD88共同融合至含游離核酸內體區域。若中斷TLR9內吞過程而將其人工定位於細胞膜表面，則會暴露TLR9於大量胞外游離核酸，可導致致命炎症反應，因此TLR9等核酸識別受體一般定位於內體以防止識別自身核酸片段[9][10]。

TLR通路有許多，以下以TLR9活化NF-κB核異位為例。TLR9進入內體後，胰島素調節膜胺基肽酶（insulin-regulated aminopeptidase）及溶體半胱胺酸蛋白酶（lysosomal cysteine proteases，cathepsin S）對其進行蛋白水解切割（proteolytic cleavage）後，啟動下游訊息傳遞機制，募集白介素1受體蛋白激酶（interleukin1-receptor-associated kinase，IRAK），接著一般以MyD88-IRAK4-IRAK2形式組成骨髓分化小體（Myddosome），亦稱死亡區域蛋白。Myddosome活化IKK以磷酸化核因子κB抑制劑（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）兩個特定絲胺酸殘基。由S期激酶相關蛋白1（S-phase kinaseassociated protein 1，Skp1）、Cullin蛋白1（Cullin 1，Cul1）及F框蛋白（F-box protein）三者組成的SCF蛋白泛素連接酶複合物（Skp, Cullin, F-box containing ubiquitin ligase complex）若含β-轉導重複相容蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP），則稱為SCFβ-TrCP。未受游離核酸刺激時，NF-κB與其抑制蛋白IκB緊密結合，存在於細胞質，IκB掩蓋NF-κB的核定位序列使其無法啟動轉錄程式，而一旦IκB磷酸化，SCFβ-TrCP則會識別、泛素化並降解IκB，暴露NF-κB核定位信號，使其易位至細胞核並結合DNA，啟動促炎細胞因子轉錄程式[11]。

TLR9活化過程引起內體膨脹酸化成熟並產生活性氧，誘導絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）p38磷酸化進而刺激p65亞基磷酸化，促進下游促炎細胞因子轉錄與轉譯。內體酸化是TLR9通路活化的必要條件，利用內體酸化抑制劑可抑制p65亞基磷酸化，降低促炎細胞因子表現，因此，內體酸化有望成為抑制游離核酸活化炎症通路的新靶點[12]。

作用

參看

參考文獻

  1. ^ Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001 Aug;2(8):675-80.
  2. ^ West AP, Koblansky AA, Ghosh S. Recognition and signaling by toll-like receptors. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:409-37.
  3. ^ Goulopoulou, Styliani; McCarthy, Cameron G.; Webb, R. Clinton. Toll-like Receptors in the Vascular System: Sensing the Dangers Within. Pharmacological Reviews. 2016-01, 68 (1): 142–167. doi:10.1124/pr.114.010090. 
  4. ^ Hansson GK, Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25 (6): 1085–7 [2015-03-23]. PMID 15923538. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. （原始內容存檔於2007-10-11）. 
  5. ^ Ärzteblatt, Deutscher Ärzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches. Toll-like-Rezeptoren: Neue Zielstruktur für immunstimulierende Medikamente. Deutsches Ärzteblatt. 2007-04-20 [2020-04-19]. （原始內容存檔於2020-05-14）. 
  6. ^ Liu, Guangwei; Zhao, Yong. Toll‐like receptors and immune regulation: their direct and indirect modulation on regulatory CD4 + CD25 + T cells. Immunology. 2007-10, 122 (2) [2024-01-31]. ISSN 0019-2805. PMC 2266004  . PMID 17848162. doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02651.x. （原始內容存檔於2024-01-31） （英語）. 
  7. ^ Jing Gong, Tiandi Wei, Ning Zhang, Ferdinand Jamitzky, Wolfgang M. Heckl, Shaila C. Rössle, Robert W. Stark: TollML: a Database of Toll-likeReceptor Structural Motifs. J. Mol. Model., 2010, 16(7):1283-1289. 網址：http://tollml.lrz.de （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
  8. ^ Fitzgerald, Katherine A.; Kagan, Jonathan C. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell. 2020-03, 180 (6). ISSN 0092-8674. doi:10.1016/j.cell.2020.02.041. 
  9. ^ De Leo, Maria Giovanna; Staiano, Leopoldo; Vicinanza, Mariella; Luciani, Alessandro; Carissimo, Annamaria; Mutarelli, Margherita; Di Campli, Antonella; Polishchuk, Elena; Di Tullio, Giuseppe; Morra, Valentina; Levtchenko, Elena. Autophagosome–lysosome fusion triggers a lysosomal response mediated by TLR9 and controlled by OCRL. Nature Cell Biology. 2016-07-11, 18 (8). ISSN 1465-7392. doi:10.1038/ncb3386. 
  10. ^ Marongiu, Laura; Gornati, Laura; Artuso, Irene; Zanoni, Ivan; Granucci, Francesca. Below the surface: The inner lives of TLR4 and TLR9. Journal of Leukocyte Biology. 2019-03-22, 106 (1). ISSN 1938-3673. doi:10.1002/jlb.3mir1218-483rr. 
  11. ^ Li, Xiaoxia; Stark, George R. NFκB-dependent signaling pathways. Experimental Hematology. 2002-04, 30 (4). ISSN 0301-472X. doi:10.1016/s0301-472x(02)00777-4. 
  12. ^ Benns, Jonathan M.; Choi, Joon-Sig; Mahato, Ram I.; Park, Jong-Sang; Kim, Sung Wan. pH-Sensitive Cationic Polymer Gene Delivery Vehicle:  N-Ac-poly(<scp>l</scp>-histidine)-graft-poly(<scp>l</scp>-lysine) Comb Shaped Polymer. Bioconjugate Chemistry. 2000-09-01, 11 (5). ISSN 1043-1802. doi:10.1021/bc0000177. 
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