逆合成分析

逆合成分析,也稱作逆合成法反合成分析,是解決有機合成路線的重要方法,也是有機合成路線設計的最簡單、最基本的方法。其實質是目標分子的分拆,通過分析目標分子結構,逐步將其拆解為更簡單、更容易合成的前體和原料,從而完成路線的設計。艾里亞斯·詹姆斯·科里為逆合成分析法做出很大貢獻,著有《化學合成的邏輯》一書,[1][2][3] 也因此獲得了1990年的諾貝爾化學獎

在從複雜的目標分子出發,逐步推出最佳起始物和合成路線的時候,往往要考慮以下三個因素:

  • 要有合適且合理的反應方法和反應機理作保證;
  • 原料要簡單易得;
  • 合成路線儘可能簡化,且總產率越高越好。

定義

拆解
涉及目標分子斷鍵,生成兩個(或更多)合成子的步驟。
反合成子
逆合成分析中考慮的合成子,是確保特定轉化可以進行的最小亞結構。
逆合成路線圖
含有多條(或所有)目標分子逆合成路線的有向非循環圖
合成子
合成反應中的基本單位,可看作分子拆開後在有機合成中確實有效的碎片。科里給出的定義為:「凡是能用已知的,或合理的操作連接成分子的結構單元均稱為合成子」。例如下列合成子就是一個有效的碎片:
 
目標分子
需要合成的化合物。
起始物
相對簡單易得的原料物質。
轉化
由產物推出起始物的過程,是合成反應的逆過程。

逆合成最重要的就是:切斷

例子

以下是一個逆合成分析的例子:

 

在設計苯乙酸的合成時可發現兩個合成子:一個親核的「COOH」基及一個親電的「PhCH2+」基團。顯然它們本質上都是不存在的,需要通過合成子等價物來合成它們。此例中氰離子COOH合成子的等價物,而溴化苄則是苄基陽離子合成子的等價物。

因此通過逆合成分析,得到的苯乙酸合成路線為:

  1. PhCH2Br + NaCN → PhCH2CN + NaBr
  2. PhCH2CN + 2 H2O → PhCH2COOH + NH3
 

策略

科里根據他的有機合成經驗,將有關有機合成設計的策略分為5個方面,稱為「五大策略」。即:

基於官能團的策略

根據目標分子所含有的官能團,選擇恰當的合成路線將分子拆解。

立體化學的策略

在拆解含立體中心的目標分子時,考慮立體的關聯性,逐個去除立體中心,並要注意立體選擇性反應如克萊森重排反應光延反應的使用。

基於結構目標的策略

從目標分子的結構出發,考慮引向有效的前體及起始物。可以比較多條逆合成路線,並從其中選出最佳;也可進行雙向探索,即從目標和已有原料同時出發推導某中間體。

基於轉化方式的策略

儘管轉化方式的應用對減小「分子複雜性」十分有效,但複雜分子中有效的轉化反合成子十分少見,常需要通過附加步驟來合成它們。

拓撲學的策略

抓住一個或多個關鍵的鍵結方式分析,確定較合適的斷鍵位置,且要特別注意任何重排反應的特徵。此外還要注意以下兩點:

  • 儘量保持環結構。
  • 避免大環化合物(大於7元)的合成。

參見

參考資料

延伸閱讀

  • 巨勇,席嬋娟,趙國輝編著。《有機合成化學與路線設計》第二版。北京:清華大學出版社,2007年。ISBN 978-7-302-15095-4

外部連結