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樹脂毒素

辣度极高的化合物

樹脂毒素（英語：Resiniferatoxin，簡稱RTX）是一種天然的化學物質，存在於大戟屬的樹脂大戟（學名：Euphorbia resinifera，一種常見於摩洛哥的仙人掌類植物）中，也存在於奈及利亞北部的多肉植物貝信麒麟（英語：Euphorbia poissonii）（學名：Euphorbia poissonii）[1]中。樹脂毒素是辣椒中活性成分辣椒素的一種超強類似物[2]，估計比辣椒素辣度高500[3]到1000倍[4]（估計史高維爾指標在80到160億史高維爾單位之間）。

樹脂毒素
IUPAC名
[(1R,2R,6R,10S,11R,13R,15R,17R)-13-Benzyl-6-hydroxy-4,17-dimethyl-5-oxo-15-(prop-1-en-2-yl)-12,14,18-trioxapentacyclo[11.4.1.01,10.02,6.011,15]octadeca-3,8-dien-8-yl]methyl 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetate
識別
CAS號 57444-62-9  checkY
PubChem 104826
ChemSpider 21106474
SMILES
 
  • Oc1ccc(cc1OC)CC(=O)OCC=4C[C@]7(O)C(=O)C(\C)=C/C7[C@]52O[C@@]3(O[C@](C[C@H]2C)(C(C)=C)C(O3)C5C=4)Cc6ccccc6
InChI
 
  • 1/C37H40O9/c1-21(2)35-17-23(4)37-27(33(35)44-36(45-35,46-37)19-24-9-7-6-8-10-24) 14-26(18-34(41)30(37) 13-22(3)32(34)40)20-43-31(39)16-25-11-12-28(38)29(15-25)42-5/h6-15,23,27,30,33,38,41H,1,16-20H2,2-5H3/t23-,27?,30?,33?,34-,35-,36-,37-/m1/s1
InChIKey DSDNAKHZNJAGHN-YTRLEMBBBO
MeSH resiniferatoxin
IUPHAR配體 2491
性質
化學式 C37H40O9
莫耳質量 628.71 g/mol g·mol⁻¹
密度 1.35 ± 0.1 g/cm³
溶解性（水） 不溶
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

生物學活性

樹脂毒素可以激活部分涉及傷害感受（英語：Nociception）（即生理性疼痛的傳遞）的感覺神經元細胞膜上的TRPV1[5][6]，該受體是感覺神經元細胞膜上的離子通道，被樹脂毒素的刺激後可以使鈣離子等陽離子通透。陽離子的流入導致神經元去極化，傳遞的刺激信號類似於受神經支配的組織被燒傷或損壞時傳遞的信號。而此刺激之後常伴隨是離子通道失活和痛覺減緩，可能是神經末梢的鈣超載造成。[7][8]

全合成

 
保羅·溫德（英語：Paul Wender）團隊合成樹脂毒素三環骨架的步驟

1997年，史丹佛大學化學系的保羅·溫德（英語：Paul Wender）的研究團隊完成了(+)-樹脂毒素的全合成[9]。該方法以1,4-戊二烯-3-醇作為原料開始，經由超過25個重要步驟合成樹脂毒素。

合成諸如樹脂毒素分子的主要挑戰之一是合成該結構的三環骨架。保羅·溫德的團隊通過首先合成中間體1形成第一個環，通過還原中間體1的酮，然後用m-CPBA氧化呋喃核並將得到的羥基轉化為羥乙酸酯，可以得到中間體2。當用DBU在乙腈中加熱時，它通過氧化吡喃環加成反應，通過中間體3形成中間體4。需要幾個合成步驟以從中間體4形成中間體5，主要目的是將七元環的烯丙基分支定位為反式構象。一旦實現這種構象，就可以利用鋯茂（英語：zirconocene）介導實現中間體5的環化，之後再以TPAP氧化此過程中產生的羥基，而產生中間體6。中間體6已包含RTX骨架的三個環，然後可以通過附加所需官能團的額外合成步驟轉化為樹脂毒素。[9]

合成三環骨架的另一種方法是利用自由基反應在一步中產生第一和第三環，然後產生剩餘的環，由東京大學井上將行的研究團隊提出[10]。

毒性

樹脂毒素是有毒的，微量即可造成化學灼傷（英語：Chemical burn）。樹脂毒素的主要作用是激活負責感知疼痛的感覺神經元。它是目前已知的最有效的TRPV1激動劑，其對TRPV1的結合親和力比辣椒素高約500倍。動物實驗表明，對於人類，攝入10克可能對健康造成嚴重損害，甚至致命[11]。

參考文獻

  1. ^ Euphorbia poissonii （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in BoDD – Botanical Dermatology Database （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Accessed 2020-01-01
  2. ^ *Christopher S. J. Walpole; et al. Similarities and Differences in the Structure-Activity Relationships of Capsaicin and Resiniferatoxin Analogues. J. Med. Chem. 1996, 39 (15): 2939–2952. PMID 8709128. doi:10.1021/jm960139d. 
  3. ^ National Institutes of Health, Clinical Center Department of Perioperative Medicine Chemical from cactus-like plant shows promise in controlling surgical pain, while leaving touch and coordination intact, rat study shows （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） News release December 21, 2017, retrieved 28 February 2018.
  4. ^ Ellsworth, Pamela; Wein, Alan J. Questions and Answers about Overactive Bladder. Jones & Bartlett Learning. 2009: 97–100. ISBN 1449631134. 
  5. ^ Szallasi, A.; Blumberg, P. M. Resiniferatoxin, a phorbol-related diterpene, acts as an ultrapotent analog of capsaicin, the irritant constituent in red pepper. Neuroscience. 1989, 30 (2): 515–520 [2018-08-15]. ISSN 0306-4522. PMID 2747924. （原始內容存檔於2019-12-28）. 
  6. ^ Szallasi, Arpad; Blumberg, Peter M. Resiniferatoxin and its analogs provide novel insights into the pharmacology of the vanilloid (capsaicin) receptor. Life Sciences. 1990-01, 47 (16): 1399–1408 [2018-08-15]. ISSN 0024-3205. doi:10.1016/0024-3205(90)90518-v. （原始內容存檔於2020-06-02）. 
  7. ^ Szallasi, A.; Blumberg, P. M. Vanilloid receptor loss in rat sensory ganglia associated with long term desensitization to resiniferatoxin. Neuroscience Letters. 1992-06-08, 140 (1): 51–54 [2018-08-15]. ISSN 0304-3940. PMID 1407700. （原始內容存檔於2020-01-02）. 
  8. ^ Olah, Z.; Szabo, T.; Karai, L.; Hough, C.; Fields, R. D.; Caudle, R. M.; Blumberg, P. M.; Iadarola, M. J. Ligand-induced dynamic membrane changes and cell deletion conferred by vanilloid receptor 1. The Journal of Biological Chemistry. 2001-04-06, 276 (14): 11021–11030 [2018-08-15]. ISSN 0021-9258. PMID 11124944. doi:10.1074/jbc.M008392200. （原始內容存檔於2019-12-22）. 
  9. ^ 9.0 9.1 Wender, Paul A.; Jesudason, Cynthia D.; Nakahira, Hiroyuki; Tamura, Norikazu; Tebbe, Anne Louise; Ueno, Yoshihide. The First Synthesis of a Daphnane Diterpene:  The Enantiocontrolled Total Synthesis of (+)-Resiniferatoxin. Journal of the American Chemical Society. 1997-12, 119 (52): 12976–12977. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja972279y. 
  10. ^ Resiniferatoxin– A Radical Approach – Chemical Science Blog. blogs.rsc.org. [2018-08-15]. （原始內容存檔於2018-06-17）. 
  11. ^ Material Safety Data Sheet for resiniferatoxin, 2009 (PDF). [2018-08-19]. （原始內容存檔 (PDF)於2019-12-07）. 
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