光延反應
光延反應（Mitsunobu反應）是一種雙分子親核取代反應（SN2反應）。 由日本化學家光延旺洋（Mitsunobu, Oyo） 等人於1967年發明，是現代有機合成中常用的反應。 該反應能將醇通過與三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）[1] 反應轉化為多種化合物比如酯。 此反應的特點是條件溫和，產率高並帶有構型翻轉。
| 光延反應 | |
|---|---|
| 命名根據 | 光延旺洋 |
| 反應類型 | 偶聯反應 |
| 標識 | |
| 有機化學網站對應網頁 | mitsunobu-reaction |
| RSC序號 | RXNO:0000034 |
總反應
醇羥基在偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦的作用下被親核試劑取代，同時跟羥基所連的碳原子構型發生翻轉（瓦爾登翻轉，Walden inversion）。總反應方程式如下：
反應機理
Mitsunobu反應機理相當複雜，其中的中間體實體以及它們所起的作用仍然有許多爭論。
首先是三苯基膦（2)進攻DEAD形成中間體(3)，奪取羧酸(4)質子形成離子(5)，醇氧進攻離子(5)的膦碳正中心形成離子(8)，而DEAD脫落下來形成肼的副產物(7)。其中(8)到(11)的手性翻轉取決於羧酸的pKa以及溶劑極性。 [7][8][9] 雖然說反應當中參與了很多的膦中間體，但是(8)到(12)是唯一形成產物的路徑並且最後得到三苯基氧膦副產物。
投料順序
對於Mitsunobu反應來說，投料順序至關重要。首先應當將羧酸，醇，三苯基膦溶解於適當的溶劑當中，比如四氫呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然後將DEAD緩慢滴加，最後在室溫下攪拌。若反應不完可以升溫到室溫或者繼續加熱進行。 另外一種投料方式，是將三苯基膦和DEAD先於溶劑中攪拌，再將醇和酸依次溶劑加入。[10]
反應變化與討論
其他親核官能團
許多其他的親核試劑都能代替常規的羧酸來進行反應。 而要讓反應進行順利，親核試劑的pKa必須不大於15。
反應改進
一個有用的改進，是使用樹脂鍵合的三苯基膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯來代替DEAD。 這樣反應以後的後處理，可以使用過濾來去除三苯氧膦，二叔丁基偶氮二羧酸酯通過三氟乙酸處理來除去。[13]此外Bruce H. Lipshutz還開發了一種試劑(DCAD)，能夠很方便的通過過濾來除去。[14]
正磷試劑
alkylphosphorane.svg)
角田 鉄人等人發現可以把三苯基膦和DEAD結合成一個試劑：正膦（Phosphorane）葉立德 (ylide)。(氰基甲基)三甲基正膦 (CMMP, R = 甲基) 和 (氰基甲基)三丁基正膦 (CMBP, R = 丁基) 都被證明有效。[15]
葉立德在這裡起到鹼和還原劑的作用。副產物是 乙腈 (6) 和三苯氧膦 (8)。
用途
在有機合成中常用來使一個帶羥基的手性碳原子在溫和的條件下發生構型翻轉，以改變其立體化學構型。
此外選用不同的親核試劑可以生成C-O鍵，C-N鍵，C-S鍵，C-C鍵等等。
反應實例當中不使用DEAD而用鹼性更強的偶氮二羧酸二哌啶酯（ADDP），這是因為酚羥基酸性太弱了。反應當中的膦是高分子支載的三苯基膦（PS-PPh3）。
參考文獻
- ^ Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382.
- ^ The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28. (Review)
- ^ Castro, B. R. Org. React. 1983, 29, 1. (Review)
- ^ Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656. (Review)
- ^ Hughes, D. L. Org. Prep. 1996, 28, 127-164. (Review)
- ^ Kumara Swamy, K. C.; Bhuvan Kumar, N. N.; Balaraman, E.; Pavan Kumar, K. V. P., "Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications" Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651.
- ^ Grochowski, E. H., B. D.; Kupper, R. J.; Michejda, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6876-6877. (doi:10.1021/ja00388a110)
- ^ Camp, D. J., I. D. J. Org. Chem. 1989, 54, 3045-3049. (doi:10.1021/jo00274a016)
- ^ Camp, D. J., I. D. J. Org. Chem. 1989, 54, 3049-3054. (doi:10.1021/jo00274a017)
- ^ Volante, R. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3119.
- ^ Hegedus, L. S.; Holden, M. S.; McKearin, J. M. Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.501 (1990); Vol. 62, p.48 (1984). (Article （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
- ^ Kurosawa, W.; Kan, T.; Fukuyama, T. Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.482 (2004); Vol. 79, p.186 (2002). (Article （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）)
- ^ Tetrahedron Lett. 2000, 41, 797-800.
- ^ 存档副本. [2011-02-15]. （原始內容存檔於2007-02-18）.
- ^ Tsunoda, T.; Nagino, C.; Oguri, M.; Itô, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2459.
- ^ Paul S. Humphries, Quyen-Quyen T. Do and David M. Wilhite. ADDP and PS-PPh3: an efficient Mitsunobu protocol for the preparation of pyridine ether PPAR agonists （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）. Beilstein J. Org. Chem. 2006, 2, No. 21. doi:10.1186/1860-5397-2-21
外部連結
- The Mitsunobu Reaction（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） by Kevin Jantzi