11β-羥基類固醇脫氫酶
11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD-11β或11β-HSD）是一類催化惰性十一酮產物（可的松）轉化為活性的皮質醇或其逆反應的酶，從而調節糖皮質激素進入類固醇受體的途徑：
| 11β-羥基類固醇脫氫酶(NADP+) | |||||||
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| 11β-羥基類固醇脫氫酶1，二聚體，人 | |||||||
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| 識別碼 | |||||||
| EC編號 | 1.1.1.146 | ||||||
| CAS號 | 9041-46-7 | ||||||
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| MetaCyc | 代謝路徑 | ||||||
| PRIAM | 概述 | ||||||
| PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||
| 基因本體 | AmiGO / EGO | ||||||
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- 11β-羥基類固醇 + NADP+ ⇌ 11-甾酮 + NADPH + H+
因此，這種酶的兩種底物是11β-羥甾體和NADP+, 而它的3種產物是11-甾酮、NADPH和H+。
這種酶屬於氧化還原酶家族，特別是那些以NAD+或NADP+為受體的以CH-OH基團為供體的酶。該酶類的系統名稱是11-β羥基類固醇：NADP+ 11-氧化還原酶。其他常用名稱包括皮質類固醇11β-脫氫酶、β-羥基類固醇脫氫酶、11β-羥基類固醇脫氫酶、皮質類固醇11-還原酶, 和脫氫酶，11β-羥基類固醇。該酶參與c21-甾體激素代謝及雄激素和雌激素代謝。
結構研究
截至2007年底，這類酶的8個結構已被解決，PDB碼為1XSE, 1XU7, 1XU9, 1Y5M, 1Y5R, 2BEL, 2ILT和2IRW.
功能
皮質醇，一種糖皮質激素，與糖皮質激素受體結合。 然而，由於其與醛固酮的分子相似性，它也在較高濃度下與鹽皮質激素受體結合。醛固酮和皮質醇對鹽皮質激素受體有相似的親和力；然而，循環中的皮質醇遠遠多於醛固酮。為了防止皮質醇對鹽皮質激素受體的過度刺激，11β-HSD將具有生物活性的皮質醇轉化為不再與鹽皮質激素受體結合的非活性皮質醇。11β-HSD與腎上腺皮質激素受體共定位。甘草含有甘草酸和甘草次酸，能抑制11β-HSD，導致鹽皮質激素過多綜合症。皮質醇水平隨之升高，皮質醇與鹽皮質激素受體結合產生低鉀血症、鹼中毒和高血壓（即鹽皮質激素過量）的臨床症狀和體徵。
亞型
| HSD11B1 | 依賴NADPH | 在包括肝臟、脂肪組織和中樞神經系統的關鍵代謝組織中高度表達。 | 在這些組織中，HSD11B1將可的松還原為能激活糖皮質激素受體的活性激素皮質醇。 |
| HSD11B2 | 依賴NAD+ | 在醛固酮選擇性組織中表達，包括腎臟、肝臟、肺、結腸、唾液腺、HSD2神經元和胎盤。 | 在這些組織中，HSD11B2將皮質醇氧化為可的松，並防止鹽皮質激素受體的異常激活。 |
臨床應用
11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD11B）是一種參與類固醇激素生理過程的酶。11β-羥基類固醇脫氫酶存在兩種亞型，即HSD11B-1型和HSD11B-2型。在糖皮質激素靶向的代謝組織中發現1型亞型，其將皮質醇轉化為活性皮質醇。[3] HSD11B-1型可作為一種還原酶，產生活性皮質醇和放大糖皮質激素的作用。這種酶在肝臟中最豐富，但在身體的大多數組織中都能找到。HSD11B的增加是內臟肥胖的常見機制。[4]HSD11B-1可增強肝臟和脂肪組織中的糖皮質激素濃度，糖皮質激素過量可導致肥胖，並伴有高血壓和糖尿病等其他特徵。[5] 2型亞型由醛固酮選擇性組織表達，並通過使用酶11-氧還原酶將其轉化為皮質醇來保護鹽皮質激素受體免受皮質醇激活。2型通過降低局部皮質醇水平和防止11-氧還原酶激活來保護組織免受持續激活。[3] 在不表達鹽皮質激素受體的組織中，如胎盤和睾丸，它保護細胞免受皮質醇的生長抑制和/或促凋亡作用，特別是在胚胎發育期間。該基因突變引起明顯的鹽皮質激素過多和高血壓綜合症。[6]
對11β脫氫酶進行了研究，發現它能影響多種組織和機體功能。由於這種酶的主要功能是調節糖皮質激素，它與各種過度刺激或消耗糖皮質激素有關，從而導致人體內的化學失衡。11β脫氫酶的臨床應用在肥胖相關研究和妊娠研究方面取得了重大進展。酶的作用、涉及到的特定的身體功能和相關的疾病如下。
高脂血症對11β-羥類固醇脫氫酶的影響
高脂血症對11β-羥類固醇脫氫酶有很大影響。[7]糖皮質激素依賴於血漿糖皮質激素濃度、細胞糖皮質激素受體表達和11β-HSD催化的受體前激素代謝。[7]控制皮質醇濃度的11β-羥基類固醇脫氫酶有兩種：11β-HSD1和11β-HSD2。[7] 11β-HSD1作為氧還原酶負責將可的松轉化為皮質醇，因為它依賴於NADP(H)，而11β-HSD2通過NAD使皮質醇失活為可的松。[7]10-d高脂血症增加內臟和皮下脂肪組織中11β-HSD1的表達。[7]高脂血症降低肝臟和脂肪組織中11β-HSD2的表達。[7]高脂血症對11β-HSD1和11β-HSD2有重要影響。[7] 這說明高脂血症可能與皮質醇代謝有關。[7]
11β-HSD在器官中的活性
11β-羥基類固醇脫氫酶在器官和腎上腺中都有活性。[8]這種酶的亞型承擔着不同的職責。[8]在活躍狀態下，第一種亞型促進肝細胞內糖皮質激素的增加，並促進糖異生。[8] 第二種亞型將活性糖皮質激素轉化為靶組織（如腎臟、唾液腺、腸道等）中的非活性代謝產物。[8]腎臟和肝臟中11β-HSD的兩種亞型的激活觸發了腎上腺外四氧嘧啶糖尿病的形成， 與腎上腺糖皮質激素合成減少有關。[8]腎上腺外的形成導致肝內皮質酮的局部形成增加，並伴隨糖異生反應活躍。[8]這些糖異生反應增強了類似於糖尿病的持續代謝紊亂。[8] 因為其使局部皮質酮的增加，11β-HSD的第一個亞型可作為糖尿病、肥胖症和代謝綜合症的潛在治療藥物。[8]
大腦中的作用
11β-羥基類固醇脫氫酶在老年人中樞神經系統中表達。[9]它在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能中是必不可少的。[9] 11β-羥甾體脫氫酶也參與了衰老引起的意識智力活動下降。[9]這種酶也在發育階段有助於中樞效應。[9] 例如，11β-羥基類固醇脫氫酶2型經常出現在胎兒組織中，如新生兒的大腦和胎盤。[9]如果11β-HSD2在胎兒組織中存在缺失或下降，則存在焦慮等不利發展後果。[9]
11β-羥基類固醇脫氫酶部分負責細胞內代謝，決定細胞內糖皮質激素的運作。[9]糖皮質激素影響大腦發育，最終影響中樞神經系統的功能。[9]如此重要，以至於一旦過剩或數量不足，後果是畸形貫穿一生。[9]11β-HSD1負責激活糖皮質激素，11β-HSD2負責使糖皮質激素失活。[9]11β-HSD1激活糖皮質激素的後果是認知能力下降，特別是隨着年齡的增長。[9] 相反，11β-HSD2的作用發生在發育過程中。[9]高表達11β-HSD2的一些後果是焦慮和心臟代謝紊亂，兩者都是早期糖皮質激素程序設計的一部分。[9]
早產中的作用
出生體重不足的嬰兒一生中易患代謝疾病。[10]糖皮質激素的存在導致嬰兒出生體重相對較低。[10]糖皮質激素的調節是由11β-羥類固醇脫氫酶決定的，因為它們轉化皮質醇和可的松，反之亦然，取決於亞型（1型或2型）。[10]胎盤中11β-HSD2的減少可導致嬰兒生長受限，特別是在嬰兒出生後的前12個月。[10]其原因是11β-HSD2在胎盤中大量表達能保護胎兒免受糖皮質激素水平升高的影響，而糖皮質激素水平升高與體重不足的新生兒有關。[10]
參見
參考文獻
- ^ Seckl JR. 11beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in the brain: a novel regulator of glucocorticoid action?. Front Neuroendocrinol. January 1997, 18 (1): 49–99. PMID 9000459. doi:10.1006/frne.1996.0143.
- ^ 2.0 2.1 Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Clinical review: The pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009, 94 (8): 2692–2701 [2011-03-13]. PMID 19470627. doi:10.1210/jc.2009-0370. （原始內容存檔於2010-07-12）.
- ^ 3.0 3.1 Lindsay, Kaitlin. Kaitlin Lindsay: Medical & Scientific Illustration. kaitlinlindsay.com. （原始內容存檔於2019-04-22）.
- ^ Ellis, Wendy L. 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase (PDF). semanticscholar.org. [November 23, 2018]. （原始內容存檔 (PDF)於2019-03-03）.
- ^ Hughes, Katherine A; Webster, Scott P; Walker, Brian R. 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors in Type 2 diabetes mellitus and obesity. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2008-03-25, 17 (4): 481–496. ISSN 1354-3784. PMID 18363514. doi:10.1517/13543784.17.4.481 （英語）.
- ^ HSD11B2 Gene. www.greencards.org. （原始內容存檔於2011-06-02）.
- ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Sieber-Ruckstuhl, Nadja S.; Zini, Eric; Osto, Melanie; Franchini, Marco; Boretti, Felicitas S.; Meli, Marina L.; Sigrist, Brigitte; Lutz, Thomas A.; Reusch, Claudia E. Effect of hyperlipidemia on 11β-hydroxysteroid-dehydrogenase, glucocorticoid receptor, and leptin expression in insulin-sensitive tissues of cats (PDF). Domestic Animal Endocrinology. November 2010, 39 (4): 222–230 [2020-01-28]. ISSN 0739-7240. PMID 20688460. doi:10.1016/j.domaniend.2010.06.003. （原始內容存檔 (PDF)於2018-07-19）.
- ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 Cherkasova, O. P.; Selyatitskaya, V. G.; Pal』chikova, N. A.; Kuznetsova, N. V. Activity of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase in the Adrenal Glands, Liver, and Kidneys of Rats with Experimental Diabetes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014-11-29, 158 (2): 185–187. ISSN 0007-4888. PMID 25430643. doi:10.1007/s10517-014-2718-3 （英語）.
- ^ 9.00 9.01 9.02 9.03 9.04 9.05 9.06 9.07 9.08 9.09 9.10 9.11 9.12 Wyrwoll, Caitlin S.; Holmes, Megan C.; Seckl, Jonathan R. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenases and the brain: From zero to hero, a decade of progress. Frontiers in Neuroendocrinology. August 2011, 32 (3): 265–286. ISSN 0091-3022. PMC 3149101
. PMID 21144857. doi:10.1016/j.yfrne.2010.12.001.
- ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 Rogers, Samantha L.; Hughes, Beverly A.; Jones, Christopher A.; Freedman, Lauren; Smart, Katherine; Taylor, Norman; Stewart, Paul M.; Shackleton, Cedric H. L.; Krone, Nils P. Diminished 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Activity Is Associated With Decreased Weight and Weight Gain Across the First Year of Life. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. May 2014, 99 (5): E821–E831. ISSN 0021-972X. PMID 24517145. doi:10.1210/jc.2013-3254 （英語）.
- Agarwal AK, Monder C, Eckstein B, White PC. Cloning and expression of rat cDNA encoding corticosteroid 11 beta-dehydrogenase. J. Biol. Chem. 1989, 264 (32): 18939–43. PMID 2808402.
- Bush IE, Hunter SA, Meigs RA. Metabolism of 11-oxygenated steroids. Metabolism in vitro by preparations of liver. Biochem. J. 1968, 107 (2): 239–58. PMC 1198650 . PMID 4384445. doi:10.1042/bj1070239.
- Lakshmi V, Monder C. Purification and characterization of the corticosteroid 11 beta-dehydrogenase component of the rat liver 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase complex. Endocrinology. 1988, 123 (5): 2390–8. PMID 3139396. doi:10.1210/endo-123-5-2390.
- Phillips DM, Lakshmi V, Monder C. Corticosteroid 11 beta-dehydrogenase in rat testis. Endocrinology. 1989, 125 (1): 209–16. PMID 2661206. doi:10.1210/endo-125-1-209.
