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甲狀腺激素

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甲狀腺激素（英語：thyroid hormones）是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成的酪氨酸碘化物，共有三種：主要是四碘甲腺原氨酸（又名甲狀腺素，縮寫為T4）和三碘甲腺原氨酸（縮寫為T3），還有少量逆-三碘甲腺原氨酸（縮寫為rT3）。注意：甲狀腺分泌的激素除了甲狀腺激素外，還有降鈣素；但由於降鈣素是甲狀腺濾泡旁細胞產生的，所以，並不屬於甲狀腺激素的範疇[1]。甲狀腺激素分泌的調節是通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行的。

T4和T3均有生理活性，區別在於作用時間和強度：T4活性低、起效較慢，但持續時間長；T3活性高、起效快，但持續時間短[2]。體內研究顯示，在細胞水平發揮生理作用的主要是T3；絕大多數T4需轉化為T3之後才能發揮生理效應，從這個意義上講，T4更像是一種前激素[3]。

rT3沒有明顯的生理活性，因此，在多數語境下，「甲狀腺激素」只是指T4和T3。

到目前為止，甲狀腺激素是唯一一類含碘的生理物質[4]。

三碘甲狀腺素（T3）及四碘甲狀腺素（T4）在體內的運作系統[5]
甲狀腺素在單一甲狀腺卵泡中的合成：[6]
- 甲狀腺球蛋白在粗糙內質網中合成，並經由胞吐作用進入到甲狀腺卵泡腔的膠質中。
-同時，鈉-碘泵經由主動運輸將碘離子(I-)由血液唧入細胞
-碘離子利用碘離子通道經由易化擴散進入卵泡腔[7]
-碘離子(I-)在膠質中被甲狀腺過氧化酶(thyroid peroxidase)氧化為碘元素(I0)
-碘元素(I0)碘化了球蛋白的酪胺醯基(約120個).
-隨後，毗鄰的酪胺醯殘基兩兩結合
- 複合體經由胞吐作用進入到了卵泡腔
- 蛋白酶將複合體進行切割，釋出T4和T3
T3的構造，左為結構式，右為填充模型。
T4的構造，左為結構式，右為填充模型。

合成

從甲狀腺激素的結構可以看出，甲狀腺激素合成的主要框架是酪氨酸的碘化。

碘的來源

碘在腸黏膜的吸收

主要以碘離子（I-）的形式在小腸處被腸黏膜上皮吸收，轉運機制與氯離子（Cl-）相似。世界衛生組織推薦的每日攝入量（膳食營養素參考攝取量，Dietary Reference Intake）是：兒童90～120μg，成人150μg（孕婦200μg）[8]。美國醫學研究所食物與營養委員會（Food and Nutrition Board, Institute of Medicine）推薦的每日攝入量則是：0～6月齡110μg，7～12月齡130μg，1～8歲90μg，9～13歲120μg，青春期以後150μg（孕婦220μg，哺乳期婦女290μg）[9]。

碘在甲狀腺富集

進入循環的I-分佈在細胞外液，僅有1/5被甲狀腺吸收利用，其餘的主要經尿液排出（少數由汗腺排出）。由於尿碘值約為攝入量的70％～80％，所以，尿碘是監測碘營養的公認指標[10]。

I-依靠甲狀腺濾泡上皮細胞基底部的鈉-碘共同轉運體（又名碘泵）以繼發性主動轉運的形式進入上皮細胞，再順着電-化學梯度進入腺泡腔[11]。最終，甲狀腺的I-濃度是血液的20～250倍，含碘總量在800μg左右，佔全身含碘總量的90％。高鍀酸鹽（TcO4-）、高氯酸鹽（ClO4-）、硫氰酸鹽（SCN-）可與I-競爭碘泵的結合位置。

碘為構成甲狀腺素的主要成分，當缺乏時會造成甲狀腺合成減少，引起甲狀腺組織腫脹，即「缺碘性甲狀腺腫」，俗稱「大脖子病」。甲狀腺素有促進細胞代謝，增加氧消耗，刺激組織生長、成熟和分化的功能，並且有助於腸道中葡萄糖的吸收。血液循環中的甲狀腺素大多為半生期較長的T4。T3和T4在血液中的比例大約為1比20，而T4在細胞中會被脫碘酶（deiodinase）轉為活性較強的T3，並更進一步脫羧及脫碘形成3-碘類甲腺質（T1a）及類甲腺質 （T0a）。三種脫碘酶皆為含硒元素的酵素，因此硒元素的攝取在T3的製造上十分重要。


甲狀腺對碘的吸收主要受TSH調節。

酪氨酸的來源

主要來源於甲狀腺球蛋白（英語：thyroglobulin，Tg），它是一種大小約660kd的醣蛋白，分子內約有一百個酪氨酸殘基。正常情況下只有10％左右的殘基能夠被碘化。甲狀腺球蛋白在濾泡上皮細胞的粗糙內質網中合成，以胞吐作用釋放。

碘化

這一過程主要由分佈在濾泡上皮細胞的游離面的甲狀腺過氧化物酶（英語：thyroid peroxidase，TPO）催化。I-在TPO催化下被過氧化氫氧化為新生態碘I或I3-（也可能是次碘酸根IO-）。甲狀腺球蛋白即將或剛剛釋放時，又在TPO催化下與活性碘發生反應，最終生成一碘酪氨酸（英語：monoiodotyrosine，MIT）殘基和二碘酪氨酸（英語：diiodotyrosine，DIT）殘基。

TSH可調節過氧化氫的生成和甲狀腺過氧化物酶的活性。

縮合

在TPO的催化下，碘化酪氨酸殘基之間可以相互縮合：

  • DIT（殘基） + DIT（殘基） → T4（殘基）（正常情況下的主要反應）
  • MIT（殘基） + DIT（殘基） → T3（殘基）（缺碘情況下的主要反應）
  • DIT（殘基） + MIT（殘基） → rT3（殘基）（無生理活性）

正常情況下，只有少數處於特定位置的碘化酪氨酸殘基能夠發生縮合反應[12]。在正常情況下，平均每個經過加工的甲狀腺球蛋白分子上含有6個MIT殘基，4個DIT殘基，2個T4殘基，0.2個T3殘基。

由於TPO廣泛參與了碘離子的活化、酪氨酸殘基的碘化和縮合，因此，是調節甲狀腺功能的分子機制之一。它的活性受TSH調節，也是硫脲類和咪唑類抗甲狀腺藥物的作用靶點。

儲存

甲狀腺球蛋白以膠質的形式大量儲存在腺泡腔內。這種細胞外的儲存形式比較特殊，其生理意義在於保證甲狀腺激素在相當長（2～3個月）的時間內穩定供應。同樣道理，甲狀腺功能亢進症患者需要服用較長時間的抗甲狀腺藥物後才能控制病情。 正常情況下，每日有25mg的甲狀腺球蛋白被攝取，水解出甲狀腺激素釋放入循環（見下文）；另有100μg直接「泄露」到循環中。

釋放

濾泡上皮細胞以胞吞作用攝取膠質。胞吞作用形成的膠質小滴隨後與溶酶體融合，在多種蛋白酶的催化下，膠質小滴里的甲狀腺球蛋白水解出MIT、DIT、T4、T3和rT3。小部分T4還可以轉化為T3。

T4、T3、rT3釋放入循環。由於主要的縮合產物是T4，因此甲狀腺分泌的甲狀腺激素以T4為主（＞90％）。

MIT和DIT則在濾泡上皮細胞微粒體脫碘酶的作用下脫碘，碘在細胞內重新利用。如果脫碘酶存在缺陷，患者極容易出現碘缺乏症。

TSH可加速甲狀腺球蛋白的吸收及水解過程。鋰鹽、碘離子、秋水仙鹼、細胞鬆弛素B可以抑制甲狀腺球蛋白的吸收。碘離子還可以抑制甲狀腺球蛋白的水解。所以，短期內大量給予碘離子可導致甲狀腺抑制，此現象稱為Wolff-Chaikoff效應。

運輸

循環中的甲狀腺激素幾乎全部與血漿蛋白結合，主要的結合蛋白包括甲狀腺素結合球蛋白（英語：thyroxine-binding globulin，TBG）、甲狀腺素結合前白蛋白（英語：thyroxine-binding prealbumin，TBPA）、白蛋白和脂蛋白[3] [13]。

  • T4：約75％結合於甲狀腺素結合球蛋白，10％結合於甲狀腺素結合前白蛋白，12％結合於白蛋白，3％結合於脂蛋白。約0.02％（相當於25pmol/L）為游離狀態。
  • T3：約80％結合於甲狀腺素結合球蛋白，5％結合於甲狀腺素結合前白蛋白，15％結合於白蛋白和脂蛋白。約0.5％（相當於6pmol/L）為游離狀態。

由於絕大多數的甲狀腺激素處於結合狀態，所以，甲狀腺素結合球蛋白和甲狀腺素結合前白蛋白的濃度可顯著影響總T4和總T3的水平；但幾乎不會影響游離4和游離T3的水平，也不會影響T4和T3的代謝速率。

甲狀腺激素進入靶細胞後，大部分仍與細胞蛋白結合，形成細胞內儲存庫。

只有游離的甲狀腺激素才具有生理活性。絕大多數甲狀腺激素以無活性的結合態存在，其生理意義在於：

  • 形成甲狀腺激素儲備庫，緩衝甲狀腺分泌功能的變化。
  • 防止甲狀腺激素（屬於小分子）被腎小球濾過。

外周轉化

脫碘

此為主要途徑，依靠脫碘酶。脫碘酶是一種含硒的蛋白質，廣泛分佈於全身多種組織，主要的亞型有：

 
甲狀腺激素脫碘過程示意圖
  • Ⅰ型T4-5'-脫碘酶：主要存在於肝、腎、甲狀腺，其與T4的Km值較高，對丙硫氧嘧啶敏感，基質優先順序是rT3＞T4＞T3。
  • Ⅱ型T4-5'-脫碘酶：主要存在於肌肉、腦、皮膚、胎盤，其與T4的Km值較低，對丙硫氧嘧啶不敏感，基質優先順序是T4＞rT3。正常情況下，約65％的甲狀腺外T3形成依靠Ⅱ型T4-5'-脫碘酶；對甲狀腺功能減退症患者，此比例更高，而甲狀腺功能亢進症患者則相反[14]。

脫碘作用的臨床意義：

  • 當機體需要更多甲狀腺激素刺激時，5'-脫碘酶催化T4轉化為生理活性更強的T3（這也是正常情況下T3的主要來源）。
  • 當身體不需要太多甲狀腺激素時，5-脫碘酶的活性相對佔優，催化T4轉化為無生理活性的rT3。
  • 丙硫氧嘧啶、普萘洛爾、糖皮質激素、胺碘酮可以抑制T4脫碘為T3。
  • T3和rT3可繼續在脫碘酶的催化下變為二碘、一碘或不含碘的甲腺原氨酸。
  • 在硒、碘同時缺乏的時候，應該先補碘後補硒，否則，補硒後恢復活性的脫碘酶可加速甲狀腺激素的滅活，加重甲狀腺功能減退。

與葡醛酸或硫酸結合

約15％的T4和15％的T3在肝細胞中與葡醛酸或硫酸結合，經膽汁外排。

脫氨基和脫羧基

約5％的T4和5％的T3在肝臟和腎臟中發生脫氨基和脫羧基作用，分別形成四碘甲腺醋酸和三碘甲腺醋酸，經尿外排。

T3核受體

甲狀腺激素的生理作用，幾乎全部都是T3核受體介導的[3]。

  • 親和力：對T3的親和力遠高於T4。體內大部分T3核受體是與T3結合的，因此，T4更像是一種前激素。
  • 結構和組織分佈的多樣性決定了T3核受體可介導多種生理效應。

生理作用

廣泛作用於各種細胞；可活化多種轉錄因子，從而活化多種基因的表達。此外，其生理作用還與機體所處的發育階段、細胞所處的分化階段有關。大致而言，可使全身各系統的生理功能增強。

新陳代謝

生長發育

甲狀腺素在正常發育及細胞分化上扮演了重要的角色，它控制了蛋白質、脂肪以及碳水化合物的代謝，並且刺激維他命的代謝。數種生理上及病理上刺激影響了甲狀腺素的合成。此外，甲狀腺素還控制人類的恆溫機制。在體溫驟降的狀況下，甲狀腺素也影響了哺乳賴的冬眠以及鳥類的換羽。

甲狀腺激素維持哺乳動物的生長發育，尤其是中樞神經系統和骨骼。假如幼年期罹患甲狀腺功能減退症，則可導致永久性智障和矮小，稱呆小病。

神經系統

循環系統

消化系統

  • 促進消化液分泌
  • 促進胃腸道蠕動。因此，甲狀腺功能亢進症患者常有大便次數增多，甚至腹瀉；而甲狀腺功能減退症患者則經常便秘。

藥理學

由於來源於動物的甲狀腺片的甲狀腺激素含量不穩定，且人工合成的甲狀腺激素已能量產，目前廣泛使用的是T4或T3的人工合成品。

  • 由於T4的生理效應比較緩和，主要用於甲狀腺激素的長期替代治療[10]。
  • 由於T3活性高、起效快，主要用於重症甲狀腺功能減退症（黏液性水腫昏迷）的搶救[10]。

檢驗醫學

  • 由於游離態的甲狀腺激素才具有生理活性，因此，理論上測定游離T4和游離T3效果更好。然而，目前臨床開展的測定方法，均不是直接測定游離激素，使得檢測結果穩定性和重複性有待進一步改善[8]。
  • 由於絕大部分的甲狀腺激素結合在血漿蛋白，因此總T4和總T3不僅與甲狀腺激素水平有關，也與結合蛋白有關。如果患者不存在影響結合蛋白的因素，那麼總T4和總T3的測定精度、穩定性和重複性優於游離T4和游離T3[10]。
  • 影響甲狀腺素結合球蛋白濃度或結合力的因素：

相關疾病

甲狀腺素分泌過多或過少都會導致疾病：

  • 甲狀腺機能亢進（Hyperthyroidism）：（如凸眼性甲狀腺腫，或稱格雷夫斯症Graves Disease），甲狀腺素釋放過多所造成，大約2%的女性及0.2%的男性罹患此病。甲狀腺毒症（Thyrotoxicosis）甲狀腺毒症通常會被甲狀腺機能亢進這個名詞替換，但是彼此之間還是有些許的差異性存在，雖然甲狀腺毒症也與甲狀腺素分泌過多有關，主要原因是攝取過多甲狀腺素的藥片或者是甲狀腺分泌過量，而甲狀腺機能亢進則單指甲狀腺分泌過量而已。

T3和T4

參考文獻

  1. ^ 姚泰; 羅自強. 生理学. 北京: 人民衛生出版社. 2001. ISBN 7-117-04070-X. 
  2. ^ Arthur C. Guyton; John E. Hall. Textbook of medical physiology. Pennsylvania: Elsevier. 2006. ISBN 0-8089-2317-X. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Braverman LE; Utiger RD. The Thyroid: Fundamental and Clinical Text. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2005. ISBN 978-0781750479. 
  4. ^ Laurence L. Brunton; John S. Lazo; Keith Parker. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. US: McGraw-Hill Professional. 2005. ISBN 978-0071422802. 
  5. ^ References used in image are found in image article in Commons:Commons:File:Thyroid_systbcvhxcxcfffgem.png#References.
  6. ^ Chapter 48, "SYNTHESIS OF THYROID HORMONES" in: Walter F., PhD. Boron. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Elsevier/Saunders. 2003: 1300. ISBN 1-4160-2328-3. 
  7. ^ How Iodide Reaches its Site of Utilisation in the Thyroid Gland – Involvement of Solute Carrier 26A4 (Pendrin) and Solute Carrier 5A8 (Apical Iodide Transporter) （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館） - a report by Bernard A Rousset. Touch Brieflings 2007
  8. ^ 8.0 8.1 陳灝珠; 林果為. 实用内科学. 北京: 人民衛生出版社. 2009. ISBN 978-7-117-11864-4. 
  9. ^ Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies. Dietary Reference Intakes (DRIs): Elements (pdf). [2012-12-22] （英語）. [永久失效連結]
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 陸再英; 鍾南山. 内科学. 北京: 人民衛生出版社. 2008. ISBN 978-7-117-09652-2. 
  11. ^ Spitzweg C, Heufelder AE, Morris JC. Thyroid iodine transport. Thyroid. April 2000, 10 (4): 321. PMID 10807060 （英語）. 
  12. ^ Van Herle AJ, Vassart G, Dumont JE. Control of thyroglobulin synthesis and secretion. N Engl J Med. August 1979, 301 (5): 239 [2012-12-22]. PMID 221813. （原始內容存檔於2021-09-19） （英語）. 
  13. ^ Bartalena L. Recent achievements in studies on thyroid hormone-binding proteins. Endocr Rev. Feb 1990, 11 (1): 47. PMID 2108013 （英語）. 
  14. ^ Maia AL, Kim BW, Huang SA. Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T3 in euthyroid humans (pdf). J Clin Invest. September 2005, 115 (9): 2524 [2012-12-22]. PMID 16127464 （英語）. 

外部連結

參見

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