曲線下面積 (藥物代謝動力學)

指标

藥物代謝動力學領域,曲線下面積(英文:Area Under the Curve,簡寫:AUC)是指:血漿藥物濃度隨時間的定積分,該積分可通過液相色譜-質譜法進行計算。[2]在藥理學實踐中,會在某些離散時間點上測量藥物濃度,並基於梯形法則進行AUC的估算。在藥理學中,藥物的血漿濃度隨服藥後時間的面積積分,可顯示藥物在體內的暴露(exposure)程度以及藥物在體內的清除速率。[3]

每 24 小時口服給藥後 96 小時內藥物血漿濃度的時間進程。在穩態和線性藥代動力學中,AUCτ=AUC∞。 [1]大約 5 × 12 = 60 小時後達到穩態。該圖展示了藥物血漿濃度的典型時間過程,並解釋了主要的藥代動力學指標

AUC的意義及用途

 ,代表時間從零(服藥開始)至無窮大(藥物完全從體內清除)期間的AUC值,即隨時間推移藥物在體內的總暴露量。若需確定同劑量的兩種不同劑型是否暴露量等同,例如膠囊片劑是否可在組織中有相等的暴露量時,AUC通常作為關鍵的指標進行測定。[4]

AUC可用於對具有較窄治療指數的藥物進行治療藥物監測。例如,慶大黴素是一種具有腎毒性(可損害腎臟)和耳毒性(可損害聽力)的抗生素;通過測量患者血漿中慶大黴素的濃度並測算AUC,可指導該藥物的用藥劑量。[5]

AUC還可計算出一段時間內的血漿中藥物的平均濃度(AUC/t)。此外,在研究藥物清除時也會參考AUC數據,其中有機體清除量(質量)= 清除率(體積/時間)* AUC(質量*時間/體積)。[6]

AUC和生物利用度

藥代動力學中,生物利用度通常是指:相對於全部服藥量,藥物被人體吸收並可產生生物學效應的比例。這個評估生物利用度的過程中,通常需要定量測算AUC。為確定各個不同給藥方式下的AUC值,通常使用C-14標記藥物和加速質譜accelerated mass spectrometry,AMS)收集血清濃度與時間的關係圖。[7]

生物利用度可以根據測量「絕對生物利用度」或「相對生物利用度」來進行計算。[4]

絕對生物利用度

絕對生物利用度(absolute bioavailability,Fabs)是指:藥物通過血管外劑型給藥時,包括口服片劑栓劑皮下注射等劑型的生物利用度,與靜脈內給藥(intravenously,IV)之生物利用度的比值。其測量值計算如下:非靜脈劑型給藥的AUC與靜脈給藥的AUC的比值,再乘以每種劑型各自的劑量進行校正,即得到絕對生物利用度Fabs[8]

 

其中:

  • AUCnon-IV:非靜脈劑型給藥下的AUC
  • AUCIV:靜脈給藥的AUC
  • Dosenon-IV:非靜脈劑型給藥的劑量
  • DoseIV:靜脈給藥的劑量

相對生物利用度

相對生物利用度Frel(relative bioavailability,Frel)是指:兩種不同劑型之間的生物利用度的比值。同樣,通過各自劑型下AUC的值進行比較,再使用相對劑量進行校正即得到相對生物利用度Frel[8]

 

其中:

  • AUCdosageA:給藥方式A條件下的AUC
  • AUCdosageB:給藥方式B條件下的AUC
  • DoseA:給藥方式A的劑量
  • DoseB:給藥方式B的劑量

其他應用

食物攝入後,血漿中葡萄糖濃度變化的AUC用於計算血糖指數[9]

變化

測算方法學

早於1975年,在JG Wagner的《臨床藥代動力學基礎》一書中使用梯形法則進行AUC計算。除了經典的梯形法則,還有其他方法可對AUC進行計算,並考慮了一級動力學形成的典型濃度曲線。1977年的一篇論文將以上兩種方式進行了比較。[10]

儘管存在上述發表的文獻,MM Tai發表在期刊《糖尿病護理》的一篇論文中聲稱,她曾經獨立發現了梯形法則。[11]在此後Tai給編輯的郵件回覆中,她解釋其同事曾經使用網格計數進行AUC的計算,而是她首先提出了梯形法則。[12]Tai的論文曾被作為學術同行評審的失敗案例進行討論。[13]

儘管數學上有許多優越的數值積分方案,如Wagner & Ayres 1977中提出的方案,但迄今為止,梯形法則仍是AUC計算的慣用方法。為提高AUC計算的精度,後期研究者從改進AUC計算方法的研究,逐漸將注意力轉移至如何改進採樣方案。如2019年提出的OTTER算法,該算法通過找到更高斜率周期,對輸入數據的指數曲線總和(Sum of exponential curve)進行擬合,並僅利用擬合數據以建議更好的採樣時間。[14]

擴展資料

效應曲線下面積(Area Under the Effect Curve,AUEC)是藥物的效應隨時間的積分,而時間通過先前建立的濃度函數進行估算。當從動物劑量轉換推測人用藥劑量時,效應曲線下面積AUEC被提議可替代AUC進行評估,這是由於計算機模擬表明AUEC比AUC能更好地處理藥物半衰期和給藥方案的變化。例如某結合藥代動力學藥效學的PK/PD模型中,AUEC是其中的關鍵療效的決定因素。[15]

參見

參考

  1. ^ Pharmacokinetics Online Resource University of Lausanne Faculty of Biology and Medicine (FBM)
  2. ^ Maurer, Hans H. Multi-analyte procedures for screening for and quantification of drugs in blood, plasma, or serum by liquid chromatography-single stage or tandem mass spectrometry (LC-MS or LC-MS/MS) relevant to clinical and forensic toxicology. Clinical Biochemistry (Elsevier BV). 2005, 38 (4): 310–318. ISSN 0009-9120. PMID 15766732. doi:10.1016/j.clinbiochem.2005.01.014. 
  3. ^ Assessment of Pharmacologic Area Under the Curve When Baselines are Variable. National Library of Medicine. (原始內容存檔於2023-05-26). 
  4. ^ 4.0 4.1 Shargel, L.; Yu, A.B. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 4th ed. New York: McGraw-Hill. 1999. ISBN 978-0-8385-0278-5. 
  5. ^ Hodiamont, Caspar J.; van den Broek, Annemieke K.; de Vroom, Suzanne L.; Prins, Jan M.; Mathôt, Ron A. A.; van Hest, Reinier M. Clinical Pharmacokinetics of Gentamicin in Various Patient Populations and Consequences for Optimal Dosing for Gram-Negative Infections: An Updated Review. Clinical Pharmacokinetics. 2022, 61 (8): 1075–1094 [2023-06-03]. ISSN 0312-5963. PMC 9349143 . PMID 35754071. doi:10.1007/s40262-022-01143-0. (原始內容存檔於2023-05-27). 
  6. ^ Useful Pharmacokinetic Equations (PDF). University of Florida. [2023-06-03]. (原始內容存檔 (PDF)於2023-03-05). 
  7. ^ Lappin, Graham; Rowland, Malcolm; Garner, R Colin. The use of isotopes in the determination of absolute bioavailability of drugs in humans. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2006, 2 (3): 419–427 [2023-06-03]. PMID 16863443. S2CID 2383402. doi:10.1517/17425255.2.3.419. (原始內容存檔於2023-04-26). 
  8. ^ 8.0 8.1 Srinivasan, V. Srini. Bioavailability of Nutrients: A Practical Approach to In Vitro Demonstration of the Availability of Nutrients in Multivitamin-Mineral Combination Products. The Journal of Nutrition. 2001, 131: 1349–1350. 
  9. ^ Brouns F, Bjorck I, Frayn KN, et al. Glycaemic index methodology. Nutr Res Rev. 2005-06, 18 (1): 145–71. PMID 19079901. doi:10.1079/NRR2005100 . 
  10. ^ Wagner, JG; Ayres, JW. Bioavailability Assessment: Methods to Estimate Total Area (AUC0–∞) and Total Amount Excreted (Ae) and Importance of Blood and Urine Sampling Scheme with Application to Digoxin.. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 1977-10, 5 (5): 533–57. PMID 925886. S2CID 24170738. doi:10.1007/BF01061733. hdl:2027.42/45073. 
  11. ^ Tai, MM. A Mathematical Model for the Determination of Total Area Under Glucose Tolerance and Other Metabolic Curves.. Diabetes Care. February 1994, 17 (2): 152–4. PMID 8137688. S2CID 42761923. doi:10.2337/diacare.17.2.152. 
  12. ^ Monaco, JH; Anderson, RL. Tai's formula is the trapezoidal rule.. Diabetes Care. 1994-10, 17 (10): 1224-5; author reply 1225-7. PMID 7677819. S2CID 27930861. doi:10.2337/diacare.17.10.1224. 
  13. ^ Knapp, Alex. Apparently, Calculus Was Invented In 1994. Forbes. 2011 [2023-06-03]. (原始內容存檔於2023-06-23). 
  14. ^ Hughes, JH; Upton, RN; Reuter, SE; Phelps, MA; Foster, DJR. Optimising time samples for determining area under the curve of pharmacokinetic data using non-compartmental analysis.. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2019-11, 71 (11): 1635–1644. PMID 31412422. doi:10.1111/jphp.13154 . 
  15. ^ Chen, C; Lavezzi, SM; Iavarone, L. The area under the effect curve as an efficacy determinant for anti-infectives.. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2022-08, 11 (8): 1029–1044. PMC 9381909 . PMID 35638366. doi:10.1002/psp4.12811.