Nef
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Nef是一種質量約為27-35千道爾頓的較小的豆蔻酰化的蛋白質，由靈長類慢病毒編碼。其名稱中的Nef是英文全稱Negative Regulatory Factor的簡寫，意即負調節因子。編碼Nef的慢病毒包括我們所熟知的造成AIDS的人類免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)還有猴免疫缺陷病毒(SIV)。Nef主要位於位於細胞質中，部分存在於細胞膜，屬於致病因子之一；而致病因子是一類表達致病性的蛋白，這一類蛋白能夠起到操縱宿主細胞機制的作用，從而使得病毒能夠感染、生存乃至不斷複製。[1]雖然Nef字面意思是負調節因子，而且該蛋白也不是HIV-1病毒複製所必需，但是其在宿主體內的存在可以顯著地提高病毒滴度。[2]該蛋白被認為是由感染HIV到發展為AIDS的過程中所必需的蛋白。[3]
| Nef Negative factor或(F-Protein)或Nef | |||||||||
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| 鑑定 | |||||||||
| 標誌 | F-protein | ||||||||
| Pfam | PF00469（舊版） | ||||||||
| InterPro | IPR001558 | ||||||||
| SCOP | 1avv / SUPFAM | ||||||||
| OPM家族 | 306 | ||||||||
| OPM蛋白 | 2nef | ||||||||
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功能
Nef在病毒生命周期中較早得到表達，可以確保T細胞的激活以及持續感染狀態的建立，而這兩點則是HIV病毒感染的基本特徵。病毒所表達的Nef大大減少了受感染細胞內部的變化，蛋白質在細胞表面的表達的調節、細胞骨架的重塑、信號通信等都受之影響。由於受感染細胞所保持的活化狀態對HIV-1感染的成功率起到極大影響，剩餘T細胞充分地對T細胞受體刺激產生反應尤為重要。而HIV-1所表達的Nef降低了激活CD4+淋巴細胞的閾值，不過這仍不足以在外源性刺激不足的情況下使得受感染細胞進入活化狀態。[4]
Nef通過劫持細胞通信，方便自身的生存與複製。[3]通過減少CD4受體和Lck，Nef產生了較微弱的免疫應答，方便其複製，並且產生了一批易受其影響的細胞，而使得病毒能夠進一步地感染。Nef將具有激酶活性的p56lck由質膜導向至早期或者晚期的胞內體和反面高爾基網。在表達Nef的細胞中，與這兩者關聯的一類lck處於具有催化活性構型下，從而能夠進行細胞通信。[5]T細胞受體信號通信發生在質膜上時，Ras-GTPase的激活發生於包括高爾基體等處的細胞內。Nef引起了細胞內活性lck的增加，從而導致局部的RAS活性上升，ERK激酶的加強活化，以及白細胞介素-2的產生。[6]白細胞介素-2（IL-2）可以刺激T細胞生長、激增、分化以產生效應T細胞，而這一過程又產生了一批可以受到感染的細胞。通過白細胞介素-2，受感染的T細胞自我激活，刺激了其自身而產生效應T細胞，從而再一次觸發了HIV-1的感染與增殖機制。
Nef誘導受感染細胞破壞自體免疫機制，從而避開宿主的免疫反應。[3]Nef將負免疫調節劑CTLA-4作為溶酶體降解目標，從而減少了其細胞表面和總表達量。與CD28分子不同，CD28激活T細胞，而CTLA-4的激活則會抑制病毒的產生。HIV-1一類的慢病毒獲得了Nef在內的一類蛋白來進行一系列的功能，這些功能中就有，在CTLA-4抵達質膜前識別之，並將之標記為待降解。[7]目前已知，Nef會磷酸化Bcl-2蛋白家族中與促進細胞凋亡相關的蛋白Bad蛋白（即Bcl-2相關死亡促進因子）而使之失活，從而避免受感染細胞凋亡。[來源請求]
細胞骨架重塑被認為在早期的感染中減少了T細胞受體信號通信，而在是時，細胞骨架重塑亦或多或少已經為Nef所影響。肌動蛋白重塑普遍由絲切蛋白蛋白調節。Nef能夠與被稱為PAK2的細胞激酶結合，後者使絲切蛋白磷酸化並且失活，從而起到妨害早期T細胞受體信號通信的作用。
臨床意義
悉尼血庫組（The Sydney blood bank cohort，簡稱SBBC）是八名病人組成的特殊的一組人，這八人注射輸入了艾滋病病人血液後卻長期無症狀。研究表明，他們身上的病毒株為刪去Nef的變種。[8]
2018年2月的一項研究表明，Nef不依賴於HIV進行循環，其隨宿主細胞進入人體其他部位，從而使得HIV能夠影響到未感染的細胞——這一發現解釋了一些AIDS併發症的原理。[9]
藥物研發
一種刪去Nef的病毒疫苗已經在恆河猴身上取得了成功的實驗成果，惟至今未進行人體試驗。[10][11]
亦有科學家開始篩選具有阻斷Nef的功能的潛在藥物。[3]
參見
參考資料
- ^ Das SR, Jameel S. Biology of the HIV Nef protein (PDF). Indian J. Med. Res. April 2005, 121 (4): 315–32 [2018-03-02]. PMID 15817946. （原始內容 (PDF)存檔於2017-08-10）.
- ^ Marcey D, Somple M, Silva N. HIV-1 Nef Protein. The Online Macromolecular Museum Exhibits. California Lutheran University. 2007-01-01 [2008-08-06]. （原始內容存檔於2008-09-17）.
- ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 HIV关键性蛋白Nef取得重大进展. 生物谷. 2016-08-10 [2016-08-10]. （原始內容存檔於2018-03-03）.
- ^ Abraham L, Fackler OT. HIV-1 Nef: a multifaceted modulator of T cell receptor signaling. Cell Communication and Signaling. December 2012, 10 (1): 39. PMC 3534016
. PMID 23227982. doi:10.1186/1478-811X-10-39.
- ^ Laguette N, Bregnard C, Benichou S, Basmaciogullari S. Human immunodeficiency virus (HIV) type-1, HIV-2 and simian immunodeficiency virus Nef proteins.. Mol. Aspects Med. June 2010, 31 (5): 418–33. PMID 20594957. doi:10.1016/j.mam.2010.05.003.
- ^ Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM. Structure–function relationships in HIV-1 Nef. EMBO Reports. July 2001, 2 (7): 580–5. PMC 1083955 . PMID 11463741. doi:10.1093/embo-reports/kve141.
- ^ El-Far M, Isabelle C, Chomont N, Bourbonnière M, Fonseca S, Ancuta P, Peretz Y, Chouikh Y, Halwani R, Schwartz O, Madrenas J, Freeman GJ, Routy JP, Haddad EK, Sékaly RP. Down-Regulation of CTLA-4 by HIV-1 Nef Protein. PLoS ONE. January 2013, 8 (1): e54295. PMC 3553160 . PMID 23372701. doi:10.1371/journal.pone.0054295.
- ^ Learmont JC, Geczy AF, Mills J, Ashton LJ, Raynes-Greenow CH, Garsia RJ, Dyer WB, McIntyre L, Oelrichs RB, Rhodes DI, Deacon NJ, Sullivan JS. Immunologic and virologic status after 14 to 18 years of infection with an attenuated strain of HIV-1. A report from the Sydney Blood Bank Cohort. N. Engl. J. Med. June 1999, 340 (22): 1715–22. PMID 10352163. doi:10.1056/NEJM199906033402203.
- ^ McNamara, Ryan P.; Costantini, Lindsey M.; Myers, T. Alix; Schouest, Blake; Maness, Nicholas J.; Griffith, Jack D.; Damania, Blossom A.; MacLean, Andrew G.; Dittmer, Dirk P.; Racaniello, Vincent R. Nef Secretion into Extracellular Vesicles or Exosomes Is Conserved across Human and Simian Immunodeficiency Viruses. mBio. 2018-02-06, 9 (1): e02344–17 [2018-03-02]. doi:10.1128/mBio.02344-17. （原始內容存檔於2018-02-15）.
- ^ Daniel MD, Kirchhoff F, Czajak SC, Sehgal PK, Desrosiers RC. Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef gene. Science. December 1992, 258 (5090): 1938–41. PMID 1470917. doi:10.1126/science.1470917.
- ^ Muthumani K, Choo AY, Hwang DS, Premkumar A, Dayes NS, Harris C, Green DR, Wadsworth SA, Siekierka JJ, Weiner DB. HIV-1 Nef-induced FasL induction and bystander killing requires p38 MAPK activation. Blood. September 2005, 106 (6): 2059–68. PMC 1895138 . PMID 15928037. doi:10.1182/blood-2005-03-0932.
拓展閱讀
- Piguet V, Trono D. The Nef protein of primate lentiviruses. Rev. Med. Virol. 1999, 9 (2): 111–20. PMID 10386338. doi:10.1002/(SICI)1099-1654(199904/06)9:2<111::AID-RMV245>3.0.CO;2-P.
- Janardhan A, Swigut T, Hill B, et al. HIV-1 Nef Binds the DOCK2–ELMO1 Complex to Activate Rac and Inhibit Lymphocyte Chemotaxis. PLoS Biol. January 2004, 2 (1): e6. PMC 314466 . PMID 14737186. doi:10.1371/journal.pbio.0020006.
外部連結
- Michael Smith. HIV protein hides infected cells from immune system. MedPageToday.com. [2008-09-26]. （原始內容存檔於2008-09-29）.