鐵死亡

鐵死亡（英語：Ferroptosis）是一種區別於細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新發現的細胞程序性死亡方式。因為其過程依賴於鐵離子，所以被稱為鐵死亡。

人前列腺癌細胞發生的鐵死亡。

歷史

2012年，哥倫比亞大學的Dr. Brent R.Stockwell首先提出鐵死亡的概念。在此之前，鐵死亡的一些特殊形式，以及鐵死亡誘導劑如erastin的發現暗示了這種細胞程序性死亡方式的存在。

分子生物學

鐵死亡的的本質是穀胱甘肽的耗竭，穀胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質氧化物不能通過GPX4催化的穀胱甘肽還原酶反應代謝，之後Fe²⁺通過芬頓反應氧化脂質產生活性氧（ROS），從而促使鐵死亡的發生。

穀氨酸/胱氨酸逆向轉運體 將細胞內穀氨酸轉運至細胞外間隙，將細胞外胱氨酸轉運至細胞內，再轉化為半胱氨酸合成穀胱甘肽。GPX4減少過氧化多不飽和脂肪酸向多不飽和脂肪酸的內源性中和，最終減少ROS的積累。

過量的鐵是鐵死亡的基礎。循環鐵以Fe³⁺的形式與轉鐵蛋白結合，然後通過轉鐵蛋白受體1多餘的鐵以穩定的形式被儲存到鐵蛋白中而不參與ROS生成反應。泵鐵蛋白介導鐵離子外排。

• PHKG2、鐵反應元件結合蛋白和CDGSH鐵硫結構域1在鐵代謝平衡中的功能在鐵死亡中發揮重要作用，其中IREB1促進TfR1，PHKG2與CISD1抑制其功能。
• 蛋白激酶C（PKC）介導的磷酸化的熱休克蛋白27（HSP27）阻斷細胞骨架介導的鐵吸收，同時減少脂質ROS的產生來誘導鐵死亡抗性。
• EGLN1可以通過限制HIF-1α上調LSH表達，LSH通過影響下游代謝相關基因（包括SCD1、GLUT1和FADS2）來抑制脂質ROS的產生，從而抑制鐵死亡。

待補充。

特徵

1. 線粒體體積縮小，雙層膜密度增加；線粒體嵴減少或者消失；線粒體外膜破裂、皺縮；線粒體顏色深染。
2. 鐵依賴性；細胞核無破裂，細胞膜破裂；無染色質聚集。
3. 胱氨酸攝取降低；ROS、PTGS2上升，NADPH下降；釋放花生四烯酸介質（如11-HETE和15-HETE）等。
4. 絲裂原活化蛋白激酶系統激活，System xc^-抑制。
5. 釋放損傷相關的分子（DAMPs），促進炎症反應。

檢測方法

1. 形態觀察：使用透射電鏡觀察細胞形態，發生鐵死亡的細胞線粒體體積縮小，雙層膜密度增加；線粒體嵴減少或者消失；線粒體外膜破裂、皺縮；線粒體顏色深染。
2. 細胞活性測定：可用CCK-8法測定細胞活性，同時可使用乙酰氧甲基鈣黃綠素、阿爾瑪藍、台盼藍染色等染色方法鑑定細胞死活。
3. 細胞鐵水平：使用PGSK檢測活細胞內Fe²⁺含量。
4. ROS及脂質過氧化：使用DCFH-DA熒光探針測定細胞內ROS水平；或硫代巴比妥酸反應物法檢測脂質過氧化產物丙二醛。
5. 測定穀胱甘肽水平：測定細胞內GSH/GSSG比率。
6. 代謝組學或脂質組學：通過代謝組學或脂質組學檢測代謝物和脂質。
7. 檢測相關基因及蛋白表達： 基因：GPX4，CD71/TFR1，SLC7A11，NRF2，NCOA4，p53，HSPB1，ACSL4，FSP1，KOD等。 蛋白：SLC7A11，GPX4，ferritin，COX2/PTGS2，NOX1，AIFM2/ FSP1，ACSL4，LPCAT3，IREB2，ATG5-ATG7-NCOA4，p62-Keap1- NRF2，p53-SAT1-ALOX15等。