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釓噴酸

釓噴酸（INN：gadopentetic acid）,化學式：C14H18GdN3O10，為Ga3+與二乙三胺五乙酸（英語：Pentetic acid）（DTPA）的螯合物，因此可表示為Ga-DTPA。為首個用於臨床的磁共振成像（MRI）造影劑，商品名為馬根維顯（Magnevist）[1]。

釓噴酸
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Magnevist（馬根維顯）
其他名稱Gd-DTPA、SHL-451A
gadopentetate dimeglumine（磁顯葡胺）
AHFS/Drugs.com消費者藥物信息
給藥途徑靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物半衰期分布半衰期：12分鐘
清除半衰期：100分鐘
識別資訊
CAS號86050-77-3  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化學資訊
化學式C14H18GdN3O10
摩爾質量545.56 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • [Gd+3].[O-]C(=O)CN(CCN(CC(=O)O)CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)O.O[C@H]([C@@H](O)CNC)[C@H](O)[C@H](O)CO.O[C@@H](CNC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO
  • InChI=1S/C14H23N3O10.2C7H17NO5.Gd/c18-10(19)5-15(1-3-16(6-11(20)21)7-12(22)23)2-4-17(8-13(24)25)9-14(26)27;2*1-8-2-4(10)6(12)7(13)5(11)3-9;/h1-9H2,(H,18,19)(H,20,21)(H,22,23)(H,24,25)(H,26,27);2*4-13H,2-3H2,1H3;/q;;;+3/p-3/t;2*4-,5+,6+,7+;/m.00./s1 checkY
  • Key:LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K checkY

臨床上採用其葡甲胺鹽形式進行注射給藥，即釓噴酸葡胺（USAN：gadopentetate dimeglumine，釓噴酸二葡甲胺）（舊稱磁顯葡胺[2]）。其在血腦屏障破裂處和血管、血流動力學方面具有較高的靈敏度[3]，同時也是目前臨床最常用的核磁共振成像造影劑之一[4][5]。

歷史

釓噴酸由1981年德國先靈(Schering AG)製藥公司的Hanns-Joachim Weinmann和其同事首次發現[6] ，1983年Weinmann與Brasch首次應用於腦部腫瘤診斷，1987年通過美國FDA認證[7]，同時開啟了MRI造影劑的研究歷程[1]。

2017年7月，因為長期使用釓噴酸會造成釓腦部沉積，歐洲藥品管理局建議其成員國暫停批准包括馬根維顯在內的線性結構釓造影劑用於全身使用。[8][9][10]

結構性質

釓噴酸屬線性螯合物，其動力學絡合穩定常數 =22.46[11]。

釓噴酸中心離子Ga3+配位數為9，螯合配體二乙三胺五乙酸擁有3個氮原子和五個羧基氧配齒與Ga3+螯合，剩餘的Ga3+配位數與水分子氧進行配位[12]。螯合配體與Ga3+形成變形三帽三稜柱幾何結構,Ga-O水鍵長略長於Ga-O羧基，Ga-N中心鍵長略短於Ga-N兩側。不同陽離子的釓噴酸鹽咬角介於理想四角反稜柱和理想三帽三稜柱（英語：Tricapped trigonal prismatic molecular geometry）之間[11]。

Ga3+外層電子軌道含有7對自旋平行的未成對電子，8S電子基態使得Ga3+具有強順磁性。水分子與順磁性的Ga3+可逆結合在氫核磁共振中產生內界弛豫，影響T1和T2弛豫時間，造成MRI像襯度。[13]

MRI造影劑

原理

釓噴酸為離子型釓基造影劑，高絡合穩定常數使得在體內很穩定，脫螯出有毒的Ga3+可忽略不計[14][15]。 Ga3+的強順磁性使得釓噴酸為陽性顯影劑。Gd3+配位數為9，然而配體DTPA配位數為8，因此剩餘的位點與水分子可逆結合在氫核磁共振中產生內界弛豫，減小和自旋-晶格弛豫時間T1和自旋-自旋弛豫時間T2，但T1弛豫時間減小占比更優(T1弛豫效率=4 mM-1s-1；T2弛豫效率=6 mM-1s-1)，使得T1加權圖像更亮，形成對比度[4]。

作用

靜脈注射後，釓噴酸迅速擴散到血液和細胞外空間，其分布無器官專一性，與各組織供血和毛細血管通透性有關。分布半衰期12分鐘，清除半衰期100分鐘，藥物原體經腎從尿液排出，少部分會分泌到胃腸道經糞便排出[4]。作為一種高極性且相對較大的分子，釓噴酸在靜脈注射後無法穿過腦部、睾丸、眼部等有毛細血管屏障的器官，因此其無法正常透過健康人體的血腦屏障，若血管異常或有血腦屏障異常的顱內病變（如膠質母細胞瘤），釓噴酸則會在病變部位透過血腦屏障，MRI圖像上相應部分產生高亮。因此釓噴酸可用於識別血管病變和腦部腫瘤[16]。

釓噴酸葡胺注射到關節中可進行延遲釓增強磁共振軟骨成像（dGEMRIC（英語：Delayed gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging of cartilage）），因釓噴酸葡胺獨特的電子結構可實現逆向測量自旋-晶格弛豫時間T1，這是因為T1與軟骨中蛋白聚糖聚集體濃度以及糖胺聚糖帶電側基有關[17][18]。

 
馬根維顯注射液

風險

作為含釓製劑，患有嚴重腎臟疾病以及腎功能不全的患者使用釓噴酸會引起腎源性系統性纖維化，因此該類人群被限制使用釓噴酸以及相關含釓顯影劑。[19][20]。長期使用會造成釓腦部沉積[9][10]。同時其不良發生率很低，但有既往有含碘顯影劑以及含釓顯影劑相關過敏史、以及含有基礎疾病的使用者發生不良反應風險會增加[21][19]。


 
馬根維顯（10ml）作為腦垂體造影劑的MRI圖像

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 潘博. 核磁共振成像对比增强造影剂的研究进展. 世界最新醫學信息文摘. 2016, 16 (30): 38–39. doi:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.30.023. 
  2. ^ 張冬,馮曉源,王從儉. 磁显葡胺含量测定方法的建立. 中國醫學計算機成像雜誌. 2005, (1): 65–67. doi:10.19627/j.cnki.cn31-1700/th.2005.01.016. 
  3. ^ M Aschner, JL Aschner. Manganese transport across the blood-brain barrier: relationship to iron homeostasis. Brain research bulletin. 1990, 24 (6): 857–860. doi:10.1016/0361-9230(90)90152-P. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 何國祥; 王毅翔. 造影剂药理学及临床应用. 上海: 上海科學技術出版社. 2002. ISBN 7532362264. 
  5. ^ 於兆臻，黃建雨，周贊民，李曉偉. 核磁共振成像造影剂的发展现状. 山東化工. 2019, 48 (21): 60–62+67. doi:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2019.21.023. 
  6. ^ US 5021236,「Method of enhancing NMR imaging using chelated paramagnetic ions bound to biomolecules」 
  7. ^ H Yim, SG Yang, YS Jeon, IS Park, M Kim, DH Lee, YH Bae, K Na. The performance of gadolinium diethylene triamine pentaacetate-pullulan hepatocyte-specific T1 contrast agent for MRI. Biomaterials. 2011, 32 (22): 5187–5194. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.03.069. 
  8. ^ European Medicines Agency: Gadolinium-containing contrast agents ema.europa.eu
  9. ^ 9.0 9.1 Gadolinium-containing contrast agents: removal of Omniscan and iv Magnevist, restrictions to the use of other linear agents. GOV.UK. 14 December 2017 [29 August 2021]. 
  10. ^ 10.0 10.1 EU pulls gadolinium contrast agents over deposition concerns. www.radiologybusiness.com. [18 August 2020]. 
  11. ^ 11.0 11.1 P Caravan, JJ Ellison, TJ McMurry, RB Lauffer. Gadolinium (III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications. Chemical Reviews. 1999, 99: 2293−2352. doi:10.1021/cr980440x. 
  12. ^ Sherry AD, Caravan P, Lenkinski RE. Primer on gadolinium chemistry. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2009, 30 (6): 1240–1248. PMID 19938036. doi:10.1002/jmri.21966. 
  13. ^ Caravan P, Ellison JJ, McMurry TJ, Lauffer RB. Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications. Chemical Reviews. September 1999, 99 (9): 2293–2352. PMID 11749483. doi:10.1021/cr980440x. 
  14. ^ Bower DV, Richter JK, von Tengg-Kobligk H, Heverhagen JT, Runge VM. Gadolinium-Based MRI Contrast Agents Induce Mitochondrial Toxicity and Cell Death in Human Neurons, and Toxicity Increases With Reduced Kinetic Stability of the Agent. Investigative Radiology. August 2019, 54 (8): 453–463. PMID 31265439. S2CID 164486744. doi:10.1097/RLI.0000000000000567. 
  15. ^ Alexander Radbruch , Lukas D. Weberling, Pascal J. Kieslich, Oliver Eidel, Sina Burth, Philipp Kickingereder, Sabine Heiland, Wolfgang Wick, Heinz-Peter Schlemmer, Martin Bendszus. Gadolinium Retention in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus Is Dependent on the Class of Contrast Agent. RADIOLOG. 2015, 275 (3): 783–791. doi:10.1148/radiol.2015150337. 
  16. ^ H. Scholz, G. Kuschinsky, R. H. Böger: Taschenbuch der Arzneibehandlung. Springer, 2005, S. 606. (《釓噴酸》在Google Books的內容。)
  17. ^ Bashir A, Gray ML, Boutin RD, Burstein D. Glycosaminoglycan in articular cartilage: in vivo assessment with delayed Gd(DTPA)(2-)-enhanced MR imaging. Radiology. November 1997, 205 (2): 551–558. PMID 9356644. doi:10.1148/radiology.205.2.9356644. 
  18. ^ Bashir A, Gray ML, Hartke J, Burstein D. Nondestructive imaging of human cartilage glycosaminoglycan concentration by MRI. Magnetic Resonance in Medicine. May 1999, 41 (5): 857–865. PMID 10332865. S2CID 22939233. doi:10.1002/(sici)1522-2594(199905)41:5<857::aid-mrm1>3.0.co;2-e  . 
  19. ^ 19.0 19.1 Murphy KJ, Brunberg JA, Cohan RH. Adverse reactions to gadolinium contrast media: a review of 36 cases. AJR. American Journal of Roentgenology. October 1996, 167 (4): 847–849. PMID 8819369. doi:10.2214/ajr.167.4.8819369  . 
  20. ^ Thomsen HS, Morcos SK, Dawson P. Is there a causal relation between the administration of gadolinium based contrast media and the development of nephrogenic systemic fibrosis (NSF)?. Clinical Radiology. November 2006, 61 (11): 905–906. PMID 17018301. doi:10.1016/j.crad.2006.09.003. 
  21. ^ 周慶春. 189例磁共振对比剂钆喷酸普胺致不良反应病例的文献分析. 抗感染藥學. 2016, 13 (1): 118–120. doi:10.13493/j.issn.1672-7878.2016.01-041. 
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