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別構調節

別構調節（Allosteric regulation，源於希臘語的 ἄλλος / allos——「其他」，以及 στέρεος / stereos——「固態（物體）」）又稱變構調節、異構調節或是別構調節，是酶活性調節的一種機制。其原理為，一些酶除了有活性位點外，還有所謂別構中心，該中心可與配體（有時為底物）結合從而使酶的構象發生改變，影響到酶活性位點與底物的親和力以及酶的活性。

一個酶的別構調節

別構調節的一種常見形式為反饋抑制（終產物抑制），是指某代謝途徑中的終產物作為別構抑制劑抑制代謝途徑前面限速酶的活性，從而達到維持細胞內一些代謝物濃度平衡的目的。

別構酶一般為具有四級結構的多亞基蛋白。單體別構酶極為少見，一個例子為丙酮酸-UDP-N-乙酰葡糖胺轉移酶。

異位調節會接合特定的影響因子分子來調節酵素和蛋白質的行為，異位點使得影響因子能接合蛋白質分子，導致酵素發生結構上或者其他的改變，使得酵素的效率發生改變。影響因子若是增加其接合蛋白質的活性則稱為異位活化劑，相反的若是影響因子降低其接合蛋白質的活性則稱為異位抑制劑。 異位（allosteric）一詞源自於希臘文allos（ἄλλος）， "其他" 以及 stereos（στερεὀς）， "固體 （受體）"， 名稱由來因為異位調節蛋白在調節區域不同於活化區域，異位調節是一個天然的調節迴圈的例子，例如向下回饋下游產物或者是向上回饋上游基質。遠距離的異位調控對細胞訊息傳遞扮演著重要的角色。 [1]

異位調節的模型

大多數的異位調節可以由 Monod、 Wyman 和 Changeux [2]所提出的MWC模型，或由Koshland、 Nemethy 和 Filmer[3] 所提出的順序模型兩著模型都假設酵素含有兩種次單位的形式， 緊密(T) 或 鬆散 (R) ，而處於鬆散狀態的酵素比起緊密狀態的酵素和基質有更好的結合能力，這兩個模型假設最大的不同在於對於酵素次單位間的互相的作用 ，以及緊密和鬆散狀態的形成條件。

協同模型

異位調節中的協同模型，也可以稱做對稱模型，或者是MWC model，假設酵素的其中一個次單位發生構型的改變，其他次單位必定也同時改變其構型，因此， 全部的次單位處於相同的構型狀，此模型可進一步的推測，當缺少任何的配體（基質或是其他因子），平衡趨向於其中一種構型狀態T或者是R，而此平衡可藉由再活化區域以外的區域結合配體（異位調節的影響因子或者是配體）而轉換成T或者是R的構型 。

順序模型

異位調節中的順序模型認為當其中一個次單位發生構型的改變時，引發其他次單位造成相似但不同的構型轉變， 因此， 酵素中所有的次單位並不是處於完全一樣的構型狀態， 並且，順序模型提出了基質接合的誘導親合 。 大體上來說， 當酵素次單位隨機碰撞上基質分子的活化區域， 會形成手套狀的結構環繞基質。 然而，當誘導親合遇上T狀態和R狀態間的轉換，並不會影響鄰近酵素次單位發生構型狀態的轉變。總之，唯有當基質接合酵素其中一個次單位時， 才會影響其鄰近的次單位發生些許的構型改變， 以至於鄰近的次單位對於基質有不同的結合力。 結論:

  • 酵素的次單位間不一定存在著一樣的形式
  • 基質的接合藉由誘導親合
  • 構型的轉變並不會傳播至全部的次單位

Morpheein模型

異位調節中的 Morpheein 模型是一個分離協同模型。 [4] Morpheein 是指單一形式單體的多聚合體，可改變其不同功能的四個次單元體組成以至於調整酵素在生理功能上的差異。 Morpheein 形式狀態的轉移包含次單元體的分離， 結構的改變，以及重新組裝成一個不一樣的多體聚合物。和MWC模型以及KNF模型最大的不同是，morpheein model 包含了酵素次單元聚合體的分離 。[5] Morpheeins 說明了一個前所未有的機制， 藉由標定通用必須酵素的物種專一性以設計或發現藥物。 Morpheein 的抑制方法為結合一個穩定不反應的 Morpheein 以形成酵素， 因此將酵素傾向於該種形式狀態。 [5] 膽色素原合酶（PBGS）為原型 Morpheein。 [6]

系綜模型

別構調控的系綜模型將別構系統的統計集合列舉為其勢能函數的函數，然後將別構的特定統計測量結果與能量函數中的特定能量項（例如兩個域之間的分子間鹽橋）聯繫起來。系綜別構模型和別構 Ising 模型等系綜模型假設系統的每個域都可以採用類似於 MWC 模型的兩種狀態。Cuendet、Weinstein 和 LeVine提出的別構景觀模型允許域具有任意數量的狀態，並且可以使用一組嚴格的規則來估算特定分子相互作用對給定別構耦合的貢獻。分子動力學模擬可用於估計系統的統計系綜，以便可以使用別構景觀模型對其進行分析。[7]

異位資源

異位資料庫

異位調節是生物體內直接且有效率的調節大分子功能的方式，藉由接合位與配體的接合，造成拓樸學上明顯的不同。由於異位調節的高受體選擇性以及低目標毒性，異位調節預計在藥物的製作以及生醫工程的應用將會慢慢在嶄露頭角。 異位資料庫（ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）） [8]提供了一個中心的資源以達到異位調節分子的搜尋以及分析其結構， 功能以及其他註解， 目前， ASD 包含一百種以上的異位蛋白並且分餘三類（活化子， 抑制子， 調節子）每個蛋白都被標註有異位調節，生物過程以及相關疾病，以及分子的接合親和力，理化性質和治療區域，在ASD中集結而成的異位調節相關資訊可以預測其他尚未了解的異位蛋白，進而以實驗驗證，除此之外，經由 ASD的資料分析 可用來調查懷疑中的潛在異位調節目標分子， 以及幫助化學家了解其結構並修改，以達成新的異位調節設計藥物。

正構抑制劑與別構抑制劑對比

正構效應

結合位點：正構抑制劑直接與酶的活性位點結合。酶的活性位點即底物通常結合的位點。

作用機制：通過占據活性位點，正構抑制劑阻止底物結合，從而直接阻斷酶的催化活性。

競爭性抑制：大多數正構抑制劑與底物競爭活性位點，這意味着如果底物濃度增加，它們的有效性會降低。

別構效應

結合位點：別構抑制劑與酶上與活性位點不同且分離的位點結合，稱為別構位點。

作用機制：與別構位點結合會誘導酶的構象變化，從而降低活性位點對底物的親和力或改變酶的催化活性。即使存在底物，這種間接干擾也可以抑制酶的功能。

非競爭性抑制：別構抑制劑通常表現出非競爭性抑制，這意味着它們的抑制作用不依賴於底物濃度。

異位調節的調控

正向調控

正向異位調節（也稱為異位激活）當接合配體會增強基質和其他結合位點之間的吸引力。一個例子是氧分子結合血紅蛋白，其中氧分子同是基質和影響因子。異位，或「其他」接合位是相鄰於活性位點的蛋白次單元。氧與一個次單元的結合誘導使得該次單元的結構發生改變，而後與活性位點相互作用，以提高他們對氧的親和力。由於別構效應，血紅蛋白與氧氣的結合曲線呈S形，可以用希爾方程描述，希爾係數為2.8左右。在特定範圍內隨着環境中氧含量的變化，血紅蛋白與氧分子的結合率有一個劇烈變化的過程，生物體內組織中的氧濃度和肺組織中的氧濃度恰好位於這一突變的兩側，因而在肺組織，血紅蛋白可以充分地從氧分壓較高的肺泡中攝取氧，並隨着血液循環把氧氣釋放到氧分壓較低的組織中，充分地釋放所攜帶的氧分子，從而起到輸氧作用；可是當環境中的氧氣含量很高或者很低的時候，血紅蛋白的氧結合曲線非常平緩。

負向調控

負向異位調節（又稱位異位抑制）當結合 配體時會降低基質對活性位點的親和性。 舉例來說， 當2,3-BPG 結合上血紅蛋白的異位調節區，所有次單元對氧氣的親和力都會下降。另一個例子是番木鱉鹼， 一種導致痙攣的毒藥，是一種甘氨酸受體的異位抑制劑。甘胺酸是主要突觸後抑制劑，抑制哺乳動物的脊髓以及腦幹的神經傳導， 番木鱉鹼和甘胺酸受體有著不同的結合位，故屬於一種異位調節，他的結合降低甘胺酸受體對於甘胺酸的親和力。因此， 番木鱉鹼抑制了抑制性的神經傳導，進而導致痙攣。 另一個異位抑制的例子可以ATP和酵素磷酸果糖激酶為例，參與了糖解作用的負向圈回調控。磷酸果糖激酶（一般可簡稱為 PFK）是催化糖解作用第三個步驟的酵素：磷酸果糖激酶使得果糖-6-磷酸變成果糖-1,6-雙磷酸，磷酸果糖激酶在細胞內可以被高濃度的ATP異位抑制，當ATP的濃度很高時，ATP會結合磷酸果糖激酶的異位調控區域，造成酵素立體結構的改變。此改變造成其基質（磷酸果糖激酶和ATP）在活性位點的親和力下降， 使酵素被視為不活化的狀態。 此結果使得當ATP濃度很高時，將停止糖解作用的進行，以保存身體內葡萄糖的含量以及平衡細胞內ATP的濃度。經由這種方式，ATP被視為磷酸果糖激酶的異位抑制因子，即便他也屬於此酵素的基質。

異位調節的調控種類

Homotropic

Homotropic 異位調節是指基質同時為目標酵素，調控活性的分子，通常是屬於酵素的活化劑。舉例來說，氧氣為血紅蛋白的 homotropic 異位調節。

Heterotropic

Heterotropic 異位調節是指接合異位區域的調控分子不是其酵素的基質， 調控分子可能是酵素的活化劑或抑制劑。 舉例來說， H+, CO2, 和 2，3-二磷酸甘油酸是血紅蛋白的 heterotropic 異位調控分子。[9]

有些異位調節蛋白可同時被基質以及其他分子調控，此種蛋白同時為 homotropic 和 heterotropic 的交互作用。

非調節的異位結合

非調節的異位結合區包含了酵素（以及任何蛋白質），其本身並不是胺基酸。舉例來說，許多酵素需要 鈉的結合以確保他正確的功能。然而，那並不是組成酵素次單元的必要物質，而鈉卻普遍存在於生物體內，而我們沒有見過任何已知的生物中能增加或是缺少鈉的含量以調控酵素活性。非調節性異位調節效應可以包括除了鈉（鈣，鎂，鋅），其他化學物質，任何其它離子，以及任何可能的維生素。

藥理學

當異位調節分子結合在異位調節位置（不同於內緣性配體活性位點）以提升或抑制內源性配體的作用。正常情況下，發生於受體分子的構型改變，使得結合活性發生改變。 經由這種方式，配體經由受體結合上初級配體以調節受體的活性。

舉例來說，GABAA受體有兩個活化區域使神經傳導物質γ-氨基丁酸得以結合，但他同時具備苯二氮䓬類以及麻醉劑調控結合位置。這些調控結合位可以提供正向的異位調節，增加GABA的活性。 地西泮是個苯二氮䓬調節位置的激動劑，及其解毒劑為氟馬西尼（英語：Flumazenil），氟馬西尼是苯二氮卓類的選擇性拮抗劑。

更近期的藥物作用例子指出異位調節的作用目標包含擬鈣劑西那卡塞（英語：Cinacalcet）以及艾滋病的治療藥馬拉維若。

藥物作用於異位調節區域

異位調節區域是一種新興的藥物標靶，與傳統的方法相比，使用異位調節藥物有更多的優點。舉例來說，G蛋白偶聯受體（GPCR）異位調節的結合位尚未接觸等同正構位的改變壓力以適應內源性配體，因此更加的多樣化。[10]如此，可經由異位調節區域的篩選已獲得較好的 GPCR選擇性 [10] 這對GPCRs的選擇性篩選是特別有用的，因為在正構位的序列保留性相當的高。[10] 並且， 此種調節方法可以降低其潛在的毒性，在劑量上不嚴重的過量並不會造成太大的危害。 [10] 其他藥理選擇性的種類於異位調節的共同作用上都有其獨特性。 異位調節面對正構配體和所有次體都扮演著中立的腳色，如此稱為"絕對亞型選擇性 "。[11] 即便異位調節的功用並不顯著，它還是可以提供超過正位配體的另一個強大的治療優勢，當內源性激動劑存在，他能選擇性地向上游或向下游調諧組織反應。[11]多具體特異性小分子結合位為醫學相關的 Morpheein 藥物標靶。 [12]

術語

  • 別構酶：能夠進行別構調節的酶
  • 別構效應物：與別構中心結合且對酶的活性有調節作用的配體分子
    • 別構抑制劑：起抑制作用的別構效應物
    • 別構激活劑：起激活作用的別構效應物
  • 同促效應：別構效應物為底物時的別構效應
  • 異促效應：別構效應物不為底物時的別構效應

理論

例子

動力學

參考

  1. ^ Bu Z, Callaway DJ. Proteins MOVE! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling. Adv in Protein Chemistry and Structural Biology. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 2011, 83: 163–221 [2016-06-13]. ISBN 9780123812629. PMID 21570668. doi:10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. （原始內容存檔於2019-08-04）. 
  2. ^ J. Monod, J. Wyman, J.P. Changeux. (1965). On the nature of allosteric transitions:A plausible model. J. Mol. Biol., May;12:88-118.
  3. ^ D.E. Jr Koshland, G. Némethy, D. Filmer (1966) Comparison of experimental binding data and theoretical models in proteins containing subunits. Biochemistry. Jan;5(1):365-8
  4. ^ E. K. Jaffe. Morpheeins - a new structural paradigm for allosteric regulation. Trends Biochem. Sci. 2005, 30 (9): 490–497. PMID 16023348. doi:10.1016/j.tibs.2005.07.003. 
  5. ^ 5.0 5.1 E.K. Jaffe, S.H. Lawrence. Expanding the concepts in protein structure-function relationships and enzyme kinetics: Teaching using morpheeins. Biochemistry and Molecular Biology Education. 2008, 36 (4): 274–283 [2016-06-13]. PMC 2575429  . PMID 19578473. doi:10.1002/bmb.20211. （原始內容存檔於2020-05-18）. 
  6. ^ Jaffe EK, Lawrence SH. Allostery and the dynamic oligomerization of porphobilinogen synthase. Arch. Biochem. Biophys. March 2012, 519 (2): 144–53. PMC 3291741  . PMID 22037356. doi:10.1016/j.abb.2011.10.010. 
  7. ^ Cuendet, Michel A.; Weinstein, Harel; LeVine, Michael V. The Allostery Landscape: Quantifying Thermodynamic Couplings in Biomolecular Systems. Journal of Chemical Theory and Computation. 2016-11-22, 12 (12). ISSN 1549-9618. doi:10.1021/acs.jctc.6b00841. 
  8. ^ Z. Huang, L. Zhu, Y. Cao, G. Wu, X. Liu, et al (2011) ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res Volume 39, D663-669
  9. ^ Edelstein, SJ. Cooperative interactions of hemoglobin. Annu Rev Biochem. 1975, 44: 209–232. PMID 237460. doi:10.1146/annurev.bi.44.070175.001233. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 A. Christopoulos, L.T. May, V.A. Avlani and P.M. Sexton (2004) G protein-coupled receptor allosterism:the promise and the problem(s). Biochemical Society Transactions Volume 32, part 5
  11. ^ 11.0 11.1 May, L.T.; Leach, K.; Sexton, P.M.; Christopoulos, A. Allosteric Modulation of G Protein–Coupled Receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47: 1–51. PMID 17009927. doi:10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105159. 
  12. ^ E. K. Jaffe. Morpheeins - A new pathway for allosteric drug discovery. Open Conf. Proc. J. 2010, 1: 1–6. PMC 3107518  . PMID 21643557. doi:10.2174/2210289201001010001. 

外部連結

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