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苯乙咪唑

化合物
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苯乙咪唑（英语：Benznidazole），或译苄硝唑，是一种抗寄生虫药，用于治疗恰加斯病。[2]虽然它在感染早期治疗非常有效，但对于长期感染者而言，效果会降低。[3]由于苯乙咪唑产生的副作用比硝呋莫司（一种治疗恰加斯病及非洲人类锥虫病的药物）温和，因此被用作一线治疗药物。[1]此药物经由口服方式摄入。[2]

苯乙咪唑
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Rochagan, Radanil[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
核准状况
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度High
药物代谢肝脏
生物半衰期12小时
排泄途径肾脏与粪便
识别信息
  • N-benzyl-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)acetamide
CAS号22994-85-0  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.153.448 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C12H12N4O3
摩尔质量260.25 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点188.5至190 °C（371.3至374.0 °F）
  • O=[N+]([O-])c1nccn1CC(=O)NCc2ccccc2
  • InChI=1S/C12H12N4O3/c17-11(14-8-10-4-2-1-3-5-10)9-15-7-6-13-12(15)16(18)19/h1-7H,8-9H2,(H,14,17) checkY
  • Key:CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N checkY

使用药物的的常见副作用[4]包括有皮疹、麻木、发烧、肌肉痛、食欲不振和难以入眠。罕见的副作用有骨髓抑制，可能会导致成熟血球细胞减少症（英语：Cytopenia）。[1][5]不建议在怀孕期间，或患有严重肝脏或肾脏疾病的个体使用。[4][3]苯乙咪唑属于硝基咪唑（英语：nitroimidazole）类药物，透过产生自由基发挥作用。[5][6]

苯乙咪唑于1971年被引入医疗用途。[2]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[7]截至2012年，巴西政府营运的制药公司Laboratorio Farmacêutico do Estado de Pernambuco是唯一的药物生产者。阿根廷政府于2012年3月宣布该国一家名为Elea的药厂即将生产苯乙咪唑的通用名药物，初期将用于治疗该国患者。非政府组织无国界医生对此表示欢迎。[8]

医疗用途

苯乙咪唑在治疗恰加斯病急性期有显著活性，成功率高达80%。然而其在慢性期的治疗能力则受到限制。一些研究发现在罹患慢性期早期的儿童身上，有时可达到寄生虫学治愈 (完全消除体内的克鲁氏锥虫（英语：Trypanosoma cruzi）)，但在慢性感染个体的总体失败率通常高于80%。[6]

一些研究显示在慢性期使用苯乙咪唑进行治疗，即使无法达到寄生虫学治愈，但可减少心电图变化并延缓患者的临床状况恶化。[6]

苯乙咪唑已被证明可有效治疗由于免疫抑制引起的克氏锥虫再活化感染，例如爱滋病患者或接受器官移植相关免疫抑制治疗的患者。[6]

儿童

苯乙咪唑可用于儿童治疗，使用剂量与治疗成人感染的相同（以体重为基础，每天给药5-7毫克/公斤）。[9]有适合两岁以下儿童的配方。 [10]此药物于2013年被列入世界卫生组织儿童基本药物标准清单。[11]研究发现儿童使用后发生不良事件的风险较成人为低，可能是由于成人的肝脏对药物的清除率增加的缘故。研究发现儿童最常见的不良反应是再消化道、皮肤和神经系统上的不良反应。然而儿童发生严重皮肤病和神经系统不良事件的概率较低。[12]美国食品药物管理局（FDA）于2017年核准其用于治疗儿童恰加斯病。[13]

孕妇

于动物的研究显示苯乙咪唑可穿过胎盘进入胎儿体内。[14]由于此药物有潜在的致畸性，因此不建议个体在怀孕期间使用。[9]

副作用

 
接受苯乙咪唑治疗8日后的患者，出现腹部充血性斑块，伴随左腋窝及胸侧硬化斑块。[15]

使用苯乙咪唑而发生副作用很常见，且会随患者年龄的增长而更频繁发生。[4]最常见的不良反应是过敏性皮肤炎和周边神经病变。[1]据报导有高达30%的人在开始治疗时会出现皮肤炎。[14][16]苯乙咪唑可能会引起皮肤光敏性，而导致皮疹。[1]皮疹通常在治疗的前2周内出现，会随时间拉长而消退。[16]在极少数情况下，皮肤过敏会导致剥脱性皮疹、水肿和发烧。[16]周边神经病变可能会在治疗过程后期发生，且具有剂量依赖性，[1]但并非永久性，会在经历一段时间后解决。[16]

其他不良反应包括有厌食、体重减轻、恶心、呕吐、失眠、味觉障碍和骨髓抑制。[1] [16]消化道症状通常出现在治疗的初始阶段，并会随时间而缓解。 [16]骨髓抑制与剂量累积有关联。[16]

禁忌症

有严重肝脏和/或肾脏疾病的人不应使用苯乙咪唑。[4]孕妇不应使用苯乙咪唑，因为它可穿过胎盘而可能对胎儿发生致畸性。[14]

药理学

作用机转

苯乙咪唑是一种硝基咪唑类抗寄生虫药，对克鲁氏锥虫急性感染（通常称为恰加斯病）具有良好活性，[14]苯乙咪唑的主要作用机制是产生自由基物质，可损害寄生虫的DNA或是胞器，与其他硝基咪唑的作用相似。[17]硝基咪唑的作用机制似乎取决于是否有氧气存在。[18]这对于被认为是兼性厌氧菌的锥虫属物种尤其重要。[19]

硝基咪唑在厌氧条件下可产生活性硝基自由基，抑制锥虫的细胞和DNA，而哺乳类动物（宿主）的细胞和DNA不会受到损害。对于甲硝唑等5-硝基咪唑类药物，此机制已得充分证实，但尚不清楚是否2-硝基咪唑类药物（包括苯乙咪唑）具有相同的机制。[18]

相较之下，当氧气存在时，产生的任何自由基硝基化合物都会被分子氧快速氧化，通过一无效循环（英语：Futile cycle）的过程，还原成原来的硝基咪唑化合物并产生超氧化物阳离子。[17]在这些情况下，超氧化物产生后被认为会产生其他活性氧类。[18]这些氧自由基产生的毒性或突变原程度取决于细胞为超氧自由基和其他活性氧类解毒的能力。在哺乳动物中，这些自由基可安全地转化为过氧化氢，表示苯乙咪唑对人类细胞的直接毒性非常有限。[18]然而锥虫物种对这些自由基解毒的能力会降低，导致细胞机制受损。[18]

药物动力学

口服苯乙咪唑的生物利用度为92%，给药后3-4小时达峰值浓度。 [20]5%的母药以原形从尿液中排出，表示苯乙咪唑主要是经由肝脏代谢后被排出人体。[21]其生物半衰期为10.5-13.6小时。[20]

与其他药物交互作用

苯乙咪唑和其他硝基咪唑已被证明可降低5-氟尿嘧啶（包括其前体药物卡培他滨、多氟苷（英语：doxifluridine）和泰加氟（英语：tegafur）产生的5-氟尿嘧啶）的清除率。[22]虽然这些药物中任何一种与苯乙咪唑共同给药都没有禁忌，但建议一起使用时须监测5-氟尿嘧啶毒性。[23]

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1-RA）如利拉西肽（英语：lixisenatide） 可能会减慢苯乙咪唑的吸收和活性，可能是受到消化作用延迟。[24]

由于硝基咪唑可杀死霍乱弧菌，因此不建议在接口服霍乱疫苗后14天内使用。[25]

使用苯乙咪唑后饮酒会引起类似二硫龙的的急性敏感性反应。[1]

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. November 2007, 298 (18): 2171–2181. PMID 18000201. doi:10.1001/jama.298.18.2171  . （原始内容存档于2016-11-07）. 
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