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局灶节段性肾小球硬化症

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局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、FSGS、局灶节段性肾丝球硬化症）是小孩和青少年肾病综合征的原因，以及成年人肾功能衰竭的重要原因。[1] 它也被称为"局灶肾小球硬化"(focal glomerular sclerosis)或"局灶结节性肾小球硬化"(focal nodular glomerulosclerosis)。[2] 它约占肾病综合征病例的35%。[3] (微小病变(MCD)是迄今为止肾病综合征小孩病患最常见的原因：MCD与原发性FSGS可能有类似的原因。)[1]

局灶节段性肾小球硬化症
(focal segmental glomerulosclerosis)
光显微照相局灶节段性肾小球硬化症，门周变异(hilar variant)。肾活检。PAS染色法。
类型肾小球硬化[*]、肾病症候群、疾病
分类和外部资源
医学专科肾脏科
ICD-10N00-N08 (with .1 suffix)
ICD-9-CM581.1
OMIM603278 603965 607832 612551 613237 600995
MedlinePlus000478
eMedicinemed/2944
MeSHD005923
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外观

参见：肾功能和肾生理学

名称的单个部分是指肾脏组织活体组织切片的外观：局灶只有一些肾小球的参与其中(相对于扩散)，所涉及的每个肾小球节段性仅为一部分(而不是全部)肾小球硬化(Glomerulosclerosis/肾丝球硬化)，[4] 而其指的是肾小球(肾单位的一部分(肾的功能单元))的疤痕。该肾小球硬化通常是由"重PAS染色法"，及在硬化段的"IgM"与"C3"的结果表示。[5]

分类

根据它的病因大致分为：

也有许多其他的分类方法。

病理变异

 
FSGS塌陷变异(塌陷性肾小球病)的显微照相。塌陷的肾小球显示于右边中央的顶部。PAS染色法。肾活检。

局灶节段性肾小球硬化五个相互排斥的变异，可以通过肾活检(Renal biopsy)的病理结果来区分：[6]

  1. 塌陷变异(Collapsing variant)。
  2. 肾小球尖病变变异(Glomerular tip lesion variant)。
  3. 细胞变异(Cellular variant)。
  4. 门周变异(Perihilar variant)。
  5. 未另作规定(Not otherwise specified/NOS)变异。

这些变异的识别可能有"原发性局灶节段性肾小球硬化"(即没有根本原因被确定)的个体预后价值。对于大多数患者而言、"塌陷变异"对于慢性肾脏病具有较高的进展率，而"肾小球尖病变变异"对于慢性肾脏病具有较低的进展率。[6] 细胞变异显示出对于塌陷变异及肾小球尖病变变异有相似的临床表现，但是介于两种变异之间而有中间性的结果。然而、由于"塌陷变异"及"肾小球尖病变变异"显示出和"细胞变异"有重叠的病理特点，这种在临床结果的中间差异可能反映出"细胞局灶节段性肾小球硬化"情况的样本偏差(即未取样的塌陷变异或肾小球尖病变变异)。对于门周变异及未另作规定(NOS)的变异还没有被确定。NOS的变异是最常见的亚型。[6]

病因

一些通常次要的原因如下所列：

  • 肾小球肥大/超滤(作用)。
    • 单侧肾发育不全。
    • 巨大肥胖。
  • 由于先前伤害的疤痕。
  • 毒素(帕米膦酸（英语：Pamidronic acid）)
  • 人类免疫缺陷病毒相关性肾病
  • 海洛因肾病[7]

目前有几种已知的FSGS的遗传形式之遗传原因。

基因 OMIM 说明
FSGS1: ACTN4 603278 涉及这种疾病的第一个基因是ACTN4(Actinin alpha 4)，其编码是"辅肌动蛋白α4"。这种"肌动蛋白丝"(actin filament)的"蛋白质交联束"存在于足细胞内。该蛋白质的突变的FSGS导致"肌动蛋白结合"(actin binding)增加亲和力、细胞内聚集的形成，以及降低蛋白质的半衰期等效应。虽然有一些相关理论发表，然而目前还不清楚这些效应如何导致FSGS的产生。首先，蛋白质聚集可能对足细胞具有毒性作用。其次，降低蛋白质的半衰期、或增加肌动蛋白结合的亲和力可改变"肌动蛋白聚合"，从而影响了足细胞的细胞骨架结构、连带到滤过裂隙。[8]
FSGS2: TRPC6 603965 与FSGS有关的第二个基因是TRPC6，会将TRP通道(Transient receptor potential channel)规范系列中的一员编码。这离子通道的家族以一个基本上非选择性的方式传导阳离子。如ACTN4，TRPC6用足细胞表示。而TRP通道可以通过各种方法被激活，已知TRPC6被磷脂酶C(Phospholipase C)的刺激激活。在此通道中有至少6个突变，分布于整个通道上。至少这些突变有一个、P112Q，导致增加细胞内的钙流入。目前还不清楚、这如何可能导致于FSGS，虽然这看法已经被提出，它可能会导致于"足细胞动力学"或"足细胞减少症"(podocytopenia)的改变。[8]
FSGS3: CD2AP 607832 可能涉及FSGS的遗传形式的另一种基因称为CD2AP(CD2相关蛋白质)或CMS(CAS与有多重SH3结构域(SH3 domain)之结合蛋白)基因。由该基因表示的蛋白质是以足细胞表示，且在FYN和SYNPO的交互作用下。报导指出、这基因的剪接突变被发现在两名伴随著FSGS的HIV病患身上，这也导致改变蛋白质的转译。这机制已被理论化以产生"改变的肌动蛋白结合"，因此、细胞骨架的足细胞结构有所改变。[8]
FSGS4: APOL1 612551 非洲裔人，其APOL1有两种常见的变异与FSGS有关。据认为、这些变异的出现是针对"罗德西亚布氏锥虫"或其他一些"撒哈拉以南的寄生虫"的防御机制，尽管从父母双方继承时就赋予较高的FSGS敏感性。[9]
FSGS5: INF2 613237 与FSGS相关联的另一基因是INF2，该基因编码"肌动蛋白调节蛋白质"的"霍明"(formin)蛋白家族的一个成员。通过观察发现、足细胞显示出"霍明蛋白质"引起FSGS改变，强调出足细胞功能的肌动蛋白聚合之精细调节的重要性。[10]
SRN1: NPHS2 600995 NPHS2基因的突变能引起局灶节段性肾小球硬化，[11]而该基因编码的蛋白质称为足蛋白。[12] 这属于FSGS的隐性形式。[13] 受影响的个体具有两个NPHS2基因的突变拷贝、对比于ACTN4和TRPC6介导的疾病类型，且其占主导地位并只需要一个基因的突变拷贝。NPHS2介导的FSGS是抗"类固醇治疗"。

一些研究人员发现SuPAR为FSGS的病因。

诊断

症状和体征

在小孩及一些成人，FSGS患者呈现为肾病症候群(NS)，其特点是水肿(与体重增加有关)，低白蛋白血症(低血清白蛋白，血液中的一种蛋白质)，高血脂症(Hyperlipidemia)及高血压(血压增高)。在成人中它也可能表现为肾功能衰竭，蛋白尿，及不完全的肾病症候群。

检验

鉴别诊断

治疗

著名的病患

注释

  1. ^ 1.0 1.1 Kumar V, Fausto N, Abbas A (编). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 7th. Saunders. 2003: 982–3. ISBN 978-0-7216-0187-8. 
  2. ^ 道兰氏医学词典中的focal segmental glomerulosclerosis
  3. ^ Renal Pathology. [2008-11-25]. （原始内容存档于2018-10-17）. 
  4. ^ Focal_segmental_glomerulosclerosis of the Kidney. [2008-11-25]. （原始内容存档于2009-01-07）. 
  5. ^ Focal_segmental_glomerulosclerosis of the Kidney. [2009-11-20]. （原始内容存档于2012-11-14）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 Thomas DB, Franceschini N, Hogan SL; et al. Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants. Kidney Int. 2006, 69 (5): 920–6. PMID 16518352. doi:10.1038/sj.ki.5000160. 
  7. ^ Burtis, C.A.; Ashwood, E.R. and Bruns, D.E. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 5th Edition. Elsevier. pp1566
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 Mukerji N, Damodaran TV, Winn MP. TRPC6 and FSGS: The latest TRP channelopathy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2007, 1772 (8): 859–68. PMID 17459670. doi:10.1016/j.bbadis.2007.03.005. 
  9. ^ Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB, Pays E, Pollak MR. Association of Trypanolytic ApoL1 Variants with Kidney Disease in African-Americans. Science. Jul 2010, 329 (5993): 841–5. PMC 2980843  . PMID 20647424. doi:10.1126/science.1193032. 
  10. ^ Brown EJ, Schlöndorff JS, Becker DJ, Tsukaguchi H, Uscinski AL, Higgs HN, Henderson JM, Pollak MR. Mutations in the formin protein INF2 cause focal segmental glomerulosclerosis. Nature Genetics. Jan 2010, 42 (1): 72–6. PMC 2980844  . PMID 20023659. doi:10.1038/ng.505. 
  11. ^ Franceschini N, North KE, Kopp JB, McKenzie L, Winkler C. NPHS2 gene, nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: a HuGE review. Genet. Med. February 2006, 8 (2): 63–75 [2014-07-26]. PMID 16481888. doi:10.1097/01.gim.0000200947.09626.1c. （原始内容存档于2013-06-03）. 
  12. ^ Tsukaguchi H, Sudhakar A, Le TC; et al. NPHS2 mutations in late-onset focal segmental glomerulosclerosis: R229Q is a common disease-associated allele. J. Clin. Invest. December 2002, 110 (11): 1659–66. PMC 151634  . PMID 12464671. doi:10.1172/JCI16242. 
  13. ^ Boute N, Gribouval O, Roselli S, Benessy F, Lee H, Fuchshuber A, Dahan K, Gubler M-C, Niaudet P, Antignac C. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nature Genetics. May 2000, 24 (4): 349–354. PMID 10742096. doi:10.1038/74166. 
  14. ^ 存档副本. [2014-07-26]. （原始内容存档于2014-07-09）. 

参见

外部连接

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