铁死亡(英語:Ferroptosis)是一种区别于细胞凋亡细胞坏死细胞自噬的新发现的细胞程序性死亡方式。因为其过程依赖于铁离子,所以被称为铁死亡。

人前列腺癌细胞发生的铁死亡。

历史

2012年,哥伦比亚大学的Dr. Brent R.Stockwell首先提出铁死亡的概念。[1]在此之前,铁死亡的一些特殊形式,以及铁死亡诱导剂如erastin的发现暗示了这种细胞程序性死亡方式的存在。

分子生物学

铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢,之后Fe2+通过芬顿反应氧化脂质产生活性氧(ROS),从而促使铁死亡的发生[1]

谷氨酸/胱氨酸逆向转运体英语Cystine/glutamate transporter 将细胞内谷氨酸转运至细胞外间隙,将细胞外胱氨酸转运至细胞内,再转化为半胱氨酸合成谷胱甘肽。GPX4减少过氧化多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸的内源性中和,最终减少ROS的积累。

过量的铁是铁死亡的基础。循环铁以Fe3+的形式与转铁蛋白结合,然后通过转铁蛋白受体1英语Transferrin receptor 1多余的铁以稳定的形式被储存到铁蛋白中而不参与ROS生成反应。泵铁蛋白英语Ferroportin介导铁离子外排。

待补充。

特征

  1. 线粒体体积缩小,双层膜密度增加;线粒体嵴减少或者消失;线粒体外膜破裂、皱缩;线粒体颜色深染。
  2. 铁依赖性;细胞核无破裂,细胞膜破裂;无染色质聚集。
  3. 胱氨酸摄取降低;ROS、PTGS2上升,NADPH下降[3];释放花生四烯酸介质(如11-HETE和15-HETE)等。
  4. 丝裂原活化蛋白激酶英语Mitogen-activated protein kinase系统激活,System xc-抑制。
  5. 释放损伤相关的分子(DAMPs),促进炎症反应。

检测方法[4]

  1. 形态观察:使用透射电镜观察细胞形态,发生铁死亡的细胞线粒体体积缩小,双层膜密度增加;线粒体嵴减少或者消失;线粒体外膜破裂、皱缩;线粒体颜色深染。
  2. 细胞活性测定:可用CCK-8法测定细胞活性,同时可使用乙酰氧甲基钙黄绿素英语Calcein阿尔玛蓝台盼蓝染色等染色方法鉴定细胞死活。
  3. 细胞铁水平:使用PGSK检测活细胞内Fe2+含量。
  4. ROS及脂质过氧化:使用DCFH-DA荧光探针测定细胞内ROS水平;或硫代巴比妥酸反应物法英语TBARS检测脂质过氧化产物丙二醛
  5. 测定谷胱甘肽水平:测定细胞内GSH/GSSG比率。
  6. 代谢组学或脂质组学:通过代谢组学或脂质组学检测代谢物和脂质。
  7. 检测相关基因及蛋白表达: 基因:GPX4,CD71/TFR1,SLC7A11,NRF2,NCOA4,p53,HSPB1,ACSL4,FSP1,KOD等。 蛋白:SLC7A11,GPX4,ferritin,COX2/PTGS2,NOX1,AIFM2/ FSP1,ACSL4,LPCAT3,IREB2,ATG5-ATG7-NCOA4,p62-Keap1- NRF2,p53-SAT1-ALOX15等。

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 Dixon, Scott J.; Lemberg, Kathryn M.; Lamprecht, Michael R.; Skouta, Rachid; Zaitsev, Eleina M.; Gleason, Caroline E.; Patel, Darpan N.; Bauer, Andras J.; Cantley, Alexandra M. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012-05-25, 149 (5): 1060–1072 [2022-04-20]. ISSN 1097-4172. PMC 3367386 . PMID 22632970. doi:10.1016/j.cell.2012.03.042. (原始内容存档于2022-04-05). 
  2. ^ Mou, Yanhua; Wang, Jun; Wu, Jinchun; He, Dan; Zhang, Chunfang; Duan, Chaojun; Li, Bin. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2019-03-29, 12: 34 [2022-04-20]. ISSN 1756-8722. PMC 6441206 . PMID 30925886. doi:10.1186/s13045-019-0720-y. (原始内容存档于2021-09-10). 
  3. ^ Zheng, Jiashuo; Conrad, Marcus. The Metabolic Underpinnings of Ferroptosis. Cell Metabolism. 2020-12-01, 32 (6): 920–937 [2022-04-20]. ISSN 1550-4131. doi:10.1016/j.cmet.2020.10.011. (原始内容存档于2022-04-02). 
  4. ^ Zheng, Huizhen; Jiang, Jun; Xu, Shujuan; Liu, Wei; Xie, Qianqian; Cai, Xiaoming; Zhang, Jie; Liu, Sijin; Li, Ruibin. Nanoparticle-induced ferroptosis: detection methods, mechanisms and applications. Nanoscale. 2021-02-04, 13 (4): 2266–2285 [2022-04-20]. ISSN 2040-3372. PMID 33480938. doi:10.1039/d0nr08478f. (原始内容存档于2022-04-20).