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氨氯地平

一種治療高血壓藥物
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氨氯地平（Amlodipine或Amlodipine besylate）、著名商品名脈優/络活喜（Norvasc、輝瑞公司商標名）為一種治療高血壓及冠狀動脈疾病的藥物[3]。本品並不建議用於治療心臟衰竭，但可以配合其他藥物控制其他藥物無法控制的高血壓或心绞痛[4]。本品可由口服給藥，效果可維持至少一天[3]。

氨氯地平
臨床資料
读音/æmˈloʊdəˌpin/[1]
商品名（英语：Drug nomenclature）脈優（Norvasc），及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa692044
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: C
给药途径口服
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度64–90%
血漿蛋白結合率93% [2]
药物代谢肝臟
代謝產物各種無活性的嘧啶代謝物
藥效起始時間（英语：Onset of action）口服後6-12小時生物利用度達最高
生物半衰期30-50小時（1天至2天）
作用時間至少24小時
排泄途徑尿液排除
识别信息
  • (RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
CAS号88150-42-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.102.428 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C20H25ClN2O5
摩尔质量408.879 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋混合物
  • Clc1ccccc1C2C(=C(/N/C(=C2/C(=O)OCC)COCCN)C)\C(=O)OC
  • InChI=1S/C20H25ClN2O5/c1-4-28-20(25)18-15(11-27-10-9-22)23-12(2)16(19(24)26-3)17(18)13-7-5-6-8-14(13)21/h5-8,17,23H,4,9-11,22H2,1-3H3 checkY
  • Key:HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N checkY

常見副作用包含水肿、疲勞、腹痛，以及恶心[3]。嚴重副作用包含低血壓或心肌梗死[3]。妊娠和哺乳期間用藥的安全性尚未明朗[3]。老年人及肝臟有問題的患者用藥必須減量[3]。本品屬於長效型钙离子通道阻滞剂，為二氫吡啶（英语：dihydropyridine）類[3]。本品一部分的機制是透過血管舒張運作[3]。

氨氯地平最早於1986年取得專利，並於1990年開始上市[5]。本品列名於世界卫生组织基本药物标准清单之中，為基礎公衛體系必備藥物之一[6]。本品已有通用名药物上市[3]。2015年，在開發中國家，每天劑量批發價約介於 0.003 至 0.066 美金之間[7]。在美國，每月劑量的花費少於 25 美金[8]。

2023年1月7日，遭投訴藥錠內卡鐵絲。食藥署公布，接獲藥品不良品通報，將於1月29日回收共2批號、600萬顆。食藥署藥品組科長洪國登表示，2022年12月消基會接獲長期服用脈優錠的消費者投訴，將脈優錠剝半卻發現卡鐵絲，經聯繫請對方提供資料，隨後啟動調查發現，有問題批號為FR3135。至於批號FT2343是一起生產的不同包裝批，若產線過程有問題，也可能受影響，因此決定一起下架回收，2批號加起來總量約600萬顆。[9]

醫療使用

氨氯地平是用來治療高血壓[10]，及冠狀動脈性心臟病[11]。

禁忌

不良反應

使用氨氯地平的不良副作用可能為：[12]

氨氯地平對小老鼠的"急性口服毒性"(LD50)的試驗值為<37mg/kg>。

注意事項

相互影響

  • 病患在患有嚴重"冠狀動脈"(coronary artery)疾病下，使用氨氯地平可能增加心絞痛的頻率和嚴重程度、或則在比較罕見的情況下會導致心臟病發。
  • "血壓的過度降低"在使用氨氯地平治療開始時就可能發生，特別是病人在服用"另一種藥物"用於降低血壓後而接著使用氨氯地平。在極少數情況下，"充血性心臟衰竭"(congestive heart failure)已和氨氯地平有所關聯，經常發生在患者在使用"β阻滯劑"(beta blocker)後而接著使用氨氯地平就可能發生充血性心臟衰竭。
  • 氨氯地平是由肝臟通過细胞色素P450"同工酶CYP3A4"(isoenzyme CYP3A4)藥物之機制，而進行主要的藥物代謝(drug metabolism)機能。[15] 因此，血清水平(serum level)會有潛在性地受到藥物的影響，而藥物機制功能為抑制或激活CYP3A4。柚子汁能抑制細胞色素P450之系統，[15] 但與氨氯地平預測性地相互影響的風險低。[16]

作用機制

氨氯地平是一種"二氫吡啶類鈣拮抗劑"(鈣離子拮抗劑、或慢通道阻滯劑)，其機制為抑制"鈣離子"移動到血管平滑肌細胞和心肌細胞(cardiac muscle cell)。實驗數據說明，氨氯地平連結到"二氫吡啶"和"非二氫吡啶"的"結合位點"(binding sites)。心肌和血管平滑肌的"收縮過程"都依賴於"細胞外的鈣離子"通過特定離子通道進入這些細胞的運動。氨氯地平選擇性地抑制鈣離子流穿過這些細胞膜，此種機制對血管平滑肌細胞比對心肌細胞的影響更大。負性肌力(Inotrope)的作用，或減少心臟肌肉收縮力，都可以在體外檢測到。但這種影響還沒有在使用規定治療劑量內的動物上出現。而血清鈣濃度不受氨氯地平的影響。在"生理pH值"(physiologic pH)的範圍內，氨氯地平是一種離子化的化合物(pKa=8.6)，其與"鈣通道受體"相互作用的特徵在於"受體結合位點"(receptor binding site)締合及解離的漸進率，而此種漸進率機制會導致漸近性發病的效果。

氨氯地平是一種"外週動脈血管擴張劑"(peripheral arterial vasodilator)會直接作用於血管平滑肌上，使外周血管阻力減少進而血壓降低。

氨氯地平也可作為鞘磷脂磷酸二酯酶(Sphingomyelin phosphodiesterase)(FIASMA)的功能性抑製劑。[17] 而鞘磷脂涉入訊息傳遞和程序性細胞死亡之機制。

其中氨氯地平能減輕心絞痛的確切機制尚不完全清楚，但被認為可治療如下之病徵：

心绞痛
對於穩定患者(激烈的)心絞痛，氨氯地平對心臟的運作能降低"總外週阻力"(後負荷)，並降低"心率收縮壓乘積"(rate pressure product)，從而降低心肌耗氧量，在任何已知的情況下均可治療。
變異型心絞痛
氨氯地平已經證實能阻斷冠狀動脈痙攣(Vasospasm)和恢復冠狀動脈的血流；恢復小動脈對鈣、鉀、腎上腺素、血清素的反應；及血栓素A2(Thromboxane A2)可比類模擬實驗動物模型及體外人類冠狀血管的運作機能。這種抑制冠狀動脈痙攣之機制能夠使氨氯地平達成對"變異型心絞痛"(Prinzmetal's angina)治療的有效性。

藥代動力學及代謝

在药代动力学方面、已完成對氨氯地平的代謝及排泄之研究，此研究是對健康的志願者給予服用"14C-標記的藥物"(14C-labelled drug)下所進行之臨床試驗。[18] 氨氯地平通過口服、平均約有60％的良好口服生物利用度。"腎排除功能"是氨氯地平主要的排泄途徑，即有60%的給藥劑量是經由尿液排泄出來，大部分是非活性的"吡啶"(pyridine)代謝產物。確定的主要代謝產物是<2-([4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-吡啶基]甲氧基) 乙酸>，這表示尿中的放射性為33％。氨氯地平在血漿中的濃度是以33小時的"平均半衰期"(mean half-life)下降，而在血漿中的"總藥物相關物質"(total drug-related material)之排除功能是較緩慢的。

立體異構

 
氨氯地平的对映异构體.

氨氯地平是一種手性的"鈣拮抗劑"(calcium antagonist)，為使用於藥物市場及治療用途上之外消旋混合物，即(R)-(+)-與(S)-(–)-氨氯地平之1:1混合物。[19]

已有一種<(S)-(–)-氨氯地平與(R)-(+)-氨氯地平对映异构體>的"半製備色譜純化法"(semi-preparative chromatographic purification)被提出來。[20]

而兩種对映异构體是具有不同的"通道阻滯(channel blocking)"運作功能。[21]

製劑

對"氨氯地平"而言，輝瑞公司的"脈優錠"(Norvasc)專利保護權延續到2007年為止。總的專利權至2007年到期以後截止。[22] 之後可容許多不同商標的學名藥(generic drug)上市。在英國，氨氯地平片劑來自於不同的供應商且可能含有不同的"鹽分比"(salt)。不過片劑的強度是依氨氯地平的成分而有所不同，也就是說，不是以含鹽比而來決定藥性強度。因此，含有不同的鹽分比的氨氯地平片劑被認為是可以交互使用的。

複方製劑

固定劑量的氨氯地平5mg和一種"血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)抑製劑"培哚普利"(Perindopril)"4mg所製成之複方劑(Combination drug)的療效及耐受性，在最近1250名高血壓患者的臨床服用中被證實為一項前瞻性，觀察性，多中心試驗的前驅性藥物實測。[23]

商標名稱

氨氯地平在"學名藥"市場的各式商業名稱如列：

參閱

註釋

  1. ^ Medical Definition of AMLODIPINE. www.merriam-webster.com. [2017-07-05]. （原始内容存档于2016-11-08） （英语）. 
  2. ^ Norvasc- amlodipine besylate tablet. DailyMed. 美國貝塞斯達 (馬里蘭州). 2019-03-14 [2024-01-20]. （原始内容存档于10 June 2020） （英语）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Amlodipine Besylate. Drugs.com. American Society of Hospital Pharmacists. [2016-07-22]. （原始内容存档于2016-06-04）. 
  4. ^ The ESC Textbook of Preventive Cardiology: Clinical Practice. Oxford University Press. 2015: 261. ISBN 9780199656653. 
  5. ^ Chorghade, Mukund S. Drug Discovery and Development 1. Hoboken: John Wiley & Sons. 2006: 207. ISBN 9780471780090. （原始内容存档于2016-08-15）. 
  6. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始内容存档 (PDF)于2016-12-13 dmy-all）. 
  7. ^ Amlodipine. International Drug Price Indicator Guide. [2016-07-23]. （原始内容存档于2017-08-11）. 
  8. ^ Hamilton, Richart. Tarascon Pocket Pharmacopoeia Deluxe Lab-Coat. Jones & Bartlett Learning. 2015: 154. ISBN 9781284057560. 
  9. ^ 高血壓藥「脈優錠5毫克」遭投訴卡鐵絲　回收下架600萬顆. NOWnews今日新聞. 2023-01-07 [2023-01-07]. （原始内容存档于2023-01-19）. 
  10. ^ Wang, JG. A combined role of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in stroke prevention. Vascular health and risk management. 2009, 5: 593–605. PMID 19688100. 
  11. ^ Amlodipine Besylate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2011-04-03]. （原始内容存档于2014-01-15）. 
  12. ^ Source: Novartis product information sheet.
  13. ^ 心血管用藥/Cardiovascular Agents,"那寶穩膜衣錠50/12.5毫克"[1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,台灣/中化製藥,retrieved Feb.13,2014.
  14. ^ Pfizer. Norvasc (amlodipine besylate): official site. New York City, New York: Pfizer. February 2006 [2010-07-20]. （原始内容存档于2010年7月24日）. 
  15. ^ 15.0 15.1 Product Monograph:Norvasc. Pfizer Canada Inc'. 2012 [2013-03-24]. （原始内容 (PDF)存档于2013年6月24日）. 
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  20. ^ Luksa J, Josíc D, Podobnik B, Furlan B, Kremser M. Semi-preparative chromatographic purification of the enantiomers S-(-)-amlodipine and R-(+)-amlodipine. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. June 1997, 693 (2): 367–75. PMID 9210441. doi:10.1016/S0378-4347(97)00069-8. 
  21. ^ Zhang, Xiao-Ping ; Loke, Kit Ee ; Mital, Seema ; Chahwala, Suresh ; Hintze, Thomas H. Paradoxical Release of Nitric Oxide by an L-Type Calcium Channel Antagonist, the R+ Enantiomer of Amlodipine. Journal of Cardiovascular Pharmacology. February 2002, 39 (2): 208–214. 
  22. ^ Kennedy VB. Pfizer loses court ruling on Norvasc patent. MarketWatch. 2007-03-22 [2014-01-22]. （原始内容存档于2008-08-03）. 
  23. ^ Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2009, 9 (3): 135–42. PMID 19463019. doi:10.2165/00129784-200909030-00001. 

外部連結

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