固相合成
固相合成是指一類在固體表面上進行的化學合成，本意指有機固相合成，廣義的固相合成也包括無機固相合成。無機固相合成一般用來合成有特定晶型的無機晶體。有機固相合成中，採用固相有機高分子作為載體，整個反應均在這個高分子上進行。這類反應通過多步完成，中間形成的產物一直連接在高分子載體之上。反應中的小分子試劑與低分子副產物均能用過濾除去，十分方便。
多肽固相合成是由美國化學家羅伯特·布魯斯·梅里菲爾德於1963年報道，梅里菲爾德也因此於1984年獲得諾貝爾化學獎。當時他僅用8天就合成了過去用液相合成法要花一年才能合成的舒緩激肽。這種方法不但廣泛運用於多肽合成，還能用在寡糖、寡核苷酸的合成上，極大的促進了合成化學的發展。[1]
發展史
古希臘的亞里斯多德認為，化學反應必須在溶液中進行，而近代化學史上，液相反應也占據絕對主導地位。1950年代，離子交換樹脂得到廣泛應用，1963年，梅里菲爾德在其論文中報道了以固相樹脂為載體合成四肽化合物Leu-Ala-Gly-Val，標誌著多肽固相合成的開端。此一成就在幾年之內就引發了多肽、激素合成的風潮，生物化學得到了突飛猛進的發展。1970年代，固相過渡金屬催化劑被應用到化學合成中。1990年代，非寡聚型有機小分子的固相合成、固相有機試劑及固相清除劑的應用、天然產物的固相合成、新型固相載體及Linker多樣性都得到了發展，多通道固相自動合成儀被應用到合成化學中。[2]
原理
與固態反應不同，固相有機合成仍然需要溶劑作為介質。反應是在固液兩相交替出進行，底物處於適當的溶劑中，過量構件、試劑及副產物被過濾後即可得到鍵連在固相載體上的產物，最後切斷連接鍵，就能得到所需產物。可溶性雜質只需要反覆過濾、淋洗就能出去，而無需傳統的重結晶、蒸餾、層析等工序，是固相合成的顯著優點。由於過濾可以將可溶雜質完全分離，反應時可過量使用構建和試劑，反應的轉化率得以極大提高。[3]
傳統液相合成中，往往要充分以溶劑稀釋反應底物來阻止分子間成鍵，保證形成分子內大於七元環的產物。而固相合成會發生假稀釋效應，由於底物分子連接在載體的各個位點，這些分子不能像在液相中那樣自由運動，沒有相互接近碰撞的可能，因而分子間就無法形成鍵合。假稀釋效應使得大環產物的生成率得以大大提高。這種效應的另一效用是保證含多元官能基的分子只發生單一官能基反應。[4]
載體材料
固相載體一般需要具有以下特性：
一、化學穩定性。除了最初載體的功能化，不參與隨後的反應。
二、不溶於各種溶劑。
三、良好的溶脹性。
四、機械強度良好，能夠抗研磨和擠壓。
1963年梅里菲爾德的固相肽合成以聚苯乙烯共聚1％～2％苯二乙烯的樹脂球為固相載體的，這種載體現在仍有廣泛運用。1970年代曾使用聚丙烯醯胺為基質，然而因其較差的化學穩定性而不再流行。後來發展了一種聚苯乙烯與聚乙二醇嫁接而成的PS-PEG樹脂，它有良好的脂溶性、水溶性及化學穩定性等多種優點，只是不太經濟。其他載體材料還有濾紙、棉花、玻璃、塑料棒等。[5]
操作方法
固相合成的操作與載體有關。一般的反應器具是帶可抽濾多孔砂板的試管或燒瓶，上口是帶螺絲扣的密封蓋，以防止溶液溢出。傳統的攪拌方式容易使固相載體破碎，因此固相反應中往往需要搖擺、轉動或震盪、抽濾洗滌交叉進行。試劑的使用往往需要過量，以保證轉化的完整。一般使用3倍物質的量的可溶性反應組分與底物反應，成鍵反應活性低的話有時可使用10倍甚至幾十倍的物質的量加入反應。[6]