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地高辛

化學合成物
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地高辛 （INN：digoxin）商品名Lanoxin等，是从狭叶毛地黄（英语：Digitalis lanata）[4][5]中分离得到的甲型强心苷成分，常直称其植物名毛地黄（Digitalis）[6]。用于治疗心房颤动、心房扑动和心脏衰竭[6]。

地高辛
临床资料
读音/dɪˈdʒɒksɪn/[1][2]
商品名（英语：Drug nomenclature）Lanoxin, others
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682301
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药, 静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60到80% (口服)
血浆蛋白结合率25%
药物代谢肝脏 (16%)
生物半衰期36到48小时
(正常肾脏功能)
3.5到5天
(肾脏功能受损)
排泄途径肾脏
识别信息
  • 3β-[(O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolide
CAS号20830-75-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.040.047 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C41H64O14
摩尔质量780.95 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点249.3 °C（480.7 °F）
水溶性0.0648 mg/mL (20 °C)
  • O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]8(O)[C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]7[C@H]8CC[C@H]6[C@]7(C)CC[C@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]4O[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C3)C)[C@@H](O)C4)C)[C@@H](O)C5)C6
  • InChI=1S/C41H64O14/c1-19-36(47)28(42)15-34(50-19)54-38-21(3)52-35(17-30(38)44)55-37-20(2)51-33(16-29(37)43)53-24-8-10-39(4)23(13-24)6-7-26-27(39)14-31(45)40(5)25(9-11-41(26,40)48)22-12-32(46)49-18-22/h12,19-21,23-31,33-38,42-45,47-48H,6-11,13-18H2,1-5H3/t19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27+,28+,29+,30+,31-,33+,34+,35+,36-,37-,38-,39+,40+,41+/m1/s1 checkY
  • Key:LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N checkY

地高辛是心脏学领域中最古老的药物之一，它透过增加心肌收缩力（英语：myocardial contractility）、增加每搏输出量和血压、降低心率以及稍微延长心肌收缩时间来发挥作用[7]。此药物经由口服或缓慢静脉注射方式给药[6]。对于肾功能正常的患者，使用平均剂量后的生物半衰期约为36小时，药物大部分以原形由尿液排出。

使用后常见的副作用有男性乳房增大以及其他通常因剂量过多而导致的副作用[6][8]，包括食欲不振、恶心、视力障碍、意识混乱和心律不整[8]。对老年人以及肾功能不佳者使用时需格外注意[8]。目前尚不清楚个体于怀孕期间使用是否对于胎儿安全[3]。

地高辛于1930年首次从毛地黄属植物毛花毛地黄（英语：Digitalis lanata）中分离[9][10]。它已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中[11]。此药物在2021年于美国最常使用处方药中排名第241，开立的处方笺数量超过100万张[12][13]。

医疗用途

心律不整

地高辛最常见的适应症是伴随快速心室反应的心房颤动和心房扑动[14][15]，尤其是老年或心脏功能不佳的患者[16]，但某些患者（例如年轻、体力较佳的人，或没有心脏衰竭或血流动力学不稳定的人）可能的首选是β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂[17]。

早期观察性研究显示即使将其他死亡风险因素纳入考虑（所谓的倾向评分匹配）[18][19]，使用地高辛的患者死亡风险仍有所增加。然而针对地高辛随机对照试验的系统性回顾（确保服用地高辛的患者与未服用的患者之间的条件相似），显示死亡率并无差异[20][21]。有证据显示服用地高辛的患者死亡率增加是因为他们的心脏病比不服用者的更为严重[22]。当患者使用地高辛时，又一并服用如噻嗪类利尿剂和环利尿剂，也可能发生心律不整[23]。

心脏衰竭

毛地黄（即来自毛地黄植物属的萃取物，包括地高辛）是英国植物学家威廉·威灵发现的首项可用于治疗水肿（脚踝肿胀 ——心脏衰竭的症状）的药物[24]。之后一个多世纪，它与利尿剂一起使用，是主要治疗心脏衰竭的方法。由于后来医界引入具有更好结果和更少不良反应的其他药物，现在地高辛通常仅在与心房颤动和/或快速心室率相关的心脏衰竭时使用[25]。在某些情况下，因建议的一线治疗药物血管张力素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂（英语：mineralocorticoid antagonist）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂无效或不耐受时，可在专家指导下用地高辛来补充或是替代[26][25]。

堕胎

地高辛也被用于妊娠晚期 (包括第二孕期末和第三孕期) 妊娠终止手术中，透过胎内注射或羊膜腔注射进行。胎儿通常会在施用后数小时内于子宫内死亡（主要表现为心跳停止）[27]。

副作用

主条目：地高辛副作用列表（英语：List of side effects of digoxin）
更多信息：地高辛毒性（英语：Digoxin toxicity）

地高辛的治疗指数（有效性和毒性之间的差距）狭窄，药物不良反应很常见。许多教科书都提到男性乳房增大的副作用，被认为是地高辛分子中的雌激素样类固醇所造成[28]，然而截至2005年，对于该说法的系统性研究证据尚不明确[29]。

地高辛中毒时，会出现一个具有诊断特异性（英语：Pathognomonic）的现象，即心房（性）心律不整发生率增加和房室结传导阻滞同时存在（称为"PAT with block"）[30]。

地高辛与噻嗪类利尿剂和环利尿剂并用时可导致心律不整。这是因为两类同时使用会导致低血钾，也就是血液中钾的血清浓度降低，而加剧心律不整的可能性。当钾含量低下时，会使得钠钾腺苷三磷酸酶泵功能受损，钾离子 (K+) 无法正常交换，同时钙离子浓度也会过高。这些因素综合起来会增加心律不整的风险[31]。地高辛的其他副作用还包括视觉障碍，以及晕眩或是昏厥。

许多其他药物与地高辛并用时也可能引起不良药物反应，例如维拉帕米、胺碘酮、奎尼丁、四环霉素和红霉素。

过量

服用地高辛过量时，可采通常支持措施治疗。如果心律不整严重，或发生恶性高血钾症，特定的解毒剂是抗地高辛（抗地高辛由抗体片段组成，商品名有Digibind和Digifab）[32]。Digibind和Digifab等药物的作用机制是其抗体片段可变区会与地高辛分子结合，加速药物进入尿液，然后排出体外，在体内的地高辛含量会因此迅速减少。

药理学

 
一位77岁男性因心房颤动，服用地高辛后的信号平均心电图（图左），显示V4和V5导联中主要的心室前导联ST压低于正常值（图右）。

药效学

地高辛的主要作用机制是抑制心肌细胞的钠钾腺苷三磷酸酶 (Na+/K+ ATPase)，导致细胞内钠离子增加[7]。

增加的钠离子会抑制钙交换机制，进而提升心肌细胞内钙离子浓度，增加心肌收缩力。

地高辛也具有延缓心率的特性，并可改善心脏传导，增加心脏输出量，提升心脏整体功能。

然而，地高辛也可能引起一些副作用，例如延长心房传导时间 (心电图PR间期) 及缩短QT间期，并可能导致心律不整。（参见心电描记术）

地高辛也是一种M2受体胆碱能激动剂（英语：M2 receptor muscarinic agonist）[33]。

药物动力学

地高辛通常采口服的方式给药，仅在紧急情况时采用静脉注射方式，但须缓慢进行，并进行心搏检测。静脉注射吸收更快但可能引起恶心。

药物作用缓慢，在体内的生物半衰期约36小时，口服给药每日一次，剂量为125-250微克。

药物主要经由肾脏排泄，它与P-糖蛋白（英语：P-glycoprotein）相互作用，会与部分心脏病药物产生交互作用。

肾功能低下的个体需减低剂量或改用其他药物。

有效血药浓度因治疗目的而异，需监测浓度，注意药物交互作用。

研究显示女性服用后死亡率可能略高于男性[34]。

地高辛也常用作测试P-糖蛋白（英语：P-glycoprotein）抑制的标准对照物质[35]。

地高辛似乎因会与P-糖蛋白结合导致脑部（中枢神经系统）吸收有限，因此具有外周选择性药物（英语：Peripherally selective drug）的特性[36][37]。

药物微生物组学

伊氏格氏乳杆菌（英语：Eggerthella lenta）可能会降低地高辛的毒性[38]。研究人员比较健康的美国纽约市人和南印度人的案例，发现地高辛代谢物降低与其在人体肠道内的伊氏格氏乳杆菌丰度呈正相关 - 纽约市人的肠道内伊氏格氏乳杆菌丰度较南印度人更高，可将更多的地高辛代谢为无活性的代谢物，并且有较多的代谢物经尿液排出人体。而在南印度人中，城市化较高，与教育程度及所得较高的，会比较穷困的乡下人代谢更多的地高辛，及经尿液排泄更多的代谢物[39]。进一步研究还显示当与红霉素或四环霉素联合使用时，地高辛的毒性会增加，研究人员将此归因于伊氏格氏乳杆菌数量减少所致[40]。

历史

毛地黄属植物的衍生物具有悠久的医疗用途历史。 英国植物学家尼古拉斯·卡尔佩珀（英语：Nicholas Culpeper）在其于1652年出版的著作《英国医生（English physician）》中提到毛地黄的各种医疗用途[41]。而威廉·威灵被认为是在其1785年出版的著作《毛地黄及其一些医疗用途及其对水肿和其他疾病的实用评论（An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases）》中首次发表对毛地黄衍生物的系统性应用描述[42]。在苏格兰心脏学家詹姆士·麦肯锡（英语：James Mackenzie (cardiologist)）爵士发现心房颤动现像以及毛地黄对其作用之前，它曾被零星应用[43]。此药物的功效首先由苏格兰药学家阿瑟·罗伯逊·库什尼（英语：Arthur Robertson Cushny）提出解释[44]。

药物名称是一个混成词，由毛地黄（digo）和毒素（xin）组成[45]。英国Sydney Smith博士于1930年首次从毛地黄植物中分离出地高辛[9][10][46]。一开始是将干燥植物材料置于丙酮中，并将溶出物在氯仿中煮沸加以纯化。然后将此溶液与乙酸以及少量的氯化铁和硫酸反应（凯勒试剂（英语：Keller reagent））。地高辛与其他葡萄糖苷有所区分，因为凯勒试剂会产生橄榄绿色的溶液，完全不含红色[46]。

社会与文化

于2003年，美国护士（男性）查尔斯·卡伦（英语：Charles Cullen）招认在他19年的职业生涯中，曾在新泽西州和宾夕法尼亚州的医院里让院内病患过量服用心脏药物（通常是地高辛）而导致多达40人死亡。 他于2006年3月10日被判处18个无期徒刑，且不得假释[47]。

后续有药厂因其产品的药效强度与标示不符而导致个体使用后发生地高辛中毒事件，导致美国食品药物管理局（FDA）出面处理以及相关法律诉讼事件[48][49][50]。

于2008年发表的一项研究报告认为地高辛不仅对心脏有益，还能降低某些癌症的风险[51]。然而有评论表示地高辛在当前治疗浓度下无法有效降低癌症风险[52]，有作进一步研究的必要[53]。

品牌名称

市面上地高辛制剂的品牌众多，有Cardigox、Cardiogoxin、Cardioxin、Cardoxin、Coragoxine、Digacin、Digicor、Digitek、Digomal、Digon、Digosin、Digoxine、 Navtivelle、Digoxina-Sandoz、Digoxin-Sandoz、Digoxin-Zori、Dilanacin、Eudigox、Fargoxin、Grexin、Lanacordin、Lanacrist、Lanicor、Lanikor、Lanorale、 Lanoxicaps、Lanoxin、Lanoxin PG、Lenoxicaps、Lenoxin、Lifusin、Mapluxin、 Natigoxin、Novodigal、Purgoxin、Sigmaxin、Sigmaxin-PG及Toloxin等[54][55]。

地高辛与癌症

强心苷（特别是地高辛），通常用于治疗常见的心脏问题（主要是心脏衰竭和心律不整）。地高辛与癌症的相互作用也受到研究。虽然有针对此药物抗癌作用的大量临床前研究，但迄今尚无可靠且有结论的结果。

多项研究显示地高辛可能具有抗癌特性[56]，而其他研究则无此发现[57]。

地高辛的化学结构与雌二醇基本相似，具有结合雌激素受体的能力，因此有人提出它可能会增加对雌激素敏感的乳癌和子宫癌的风险[58]。于丹麦所做的一项大型研究发现一复杂的情况，服用地高辛的女性罹患乳癌的风险略有增加，但预后较好[59]。由护理师健康研究（英语：The Nurses' Health Study）获得的结果，也发现风险略有增加[60]。

地高辛在in vitro（体外）被发现可抑制许多癌细胞类的增殖[61][62]，但此结果与对in vivo（体内）癌症的相关性仍不清楚。

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