HU6
HU6（5-((2,4-二硝基苯氧基)甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑）是粒線體解偶聯劑2,4-二硝基苯酚(DNP) 的前藥，其旨在最大限度地減慢DNP的吸收速度並削減，以提供更廣泛的治療指數並提高安全性。該藥物由Shaharyar Khan開發，並由Rivus Pharmaceuticals獲得專利並進行臨床開發。[1]經過測試可減輕代謝功能障礙相關脂肪性肝病並伴危險因素的人群的體重及其肝臟脂肪含量。在 2a 期試驗中，在較高的劑量下，肝臟脂肪平均減少了 30% 以上，並且體重顯著減輕。[2] [3]其2b 期試驗已於 2023 年底啟動。[4]
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| 法律規範狀態 | |
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| 法律規範 |
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| 識別資訊 | |
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| CAS號 | 2231311-68-3 |
| PubChem CID | |
| 化學資訊 | |
| 化學式 | C11H9N5O7 |
| 摩爾質量 | 323.22 g·mol−1 |
| 3D模型（JSmol） | |
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合成
根據Rivus Pharmaceuticals於專利中給出的說明，合成5-((2,4-二硝基苯氧基)甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑的路徑為通過將用約20％水潤濕2,4‑二硝基苯酚溶於二氯甲烷中與與無水硫酸鈉一起攪拌2小時並用二氯甲烷洗滌後，加入(1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇和三苯基膦，將混合物在室溫下攪拌直至獲得溶液。然後將溶液在冰浴中冷卻，並用DIAD處理。1小時後， 移去冰浴，將混合物在室溫下攪拌過夜。在矽膠柱上純化粗產物以分離出與三苯基氧化膦混合的產物。在用叔丁基甲基醚研磨固體以除去三苯基氧化膦後，得到5‑[(2 ,4‑二硝基苯氧基) 甲基]‑1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑，產率為30%。[5]其中的(1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇是基於美國專利US8003625B2合成的。[6]
化學反應方程式如下：
參考文獻
- ^ US20190337903A1,Khan, Shaharyar,「Novel Phenyl Derivatives」
- ^ Harrison, Stephen A.; Loomba, Rohit; Dubourg, Julie; Ratziu, Vlad; Noureddin, Mazen. Clinical Trial Landscape in NASH. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2023-07, 21 (8): 2001–2014 [2024-02-23]. doi:10.1016/j.cgh.2023.03.041. （原始內容存檔於2024-04-20） （英語）.
- ^ Noureddin, Mazen; Khan, Shaharyar; Portell, Francisco; Jorkasky, Diane; Dennis, Jameel; Khan, Omer; Johansson, Lars; Johansson, Edvin; Sanyal, Arun J. Safety and efficacy of once-daily HU6 versus placebo in people with non-alcoholic fatty liver disease and high BMI: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2023-12, 8 (12): 1094–1105 [2024-02-23]. doi:10.1016/S2468-1253(23)00198-X. （原始內容存檔於2024-05-25） （英語）.
- ^ Rivus Pharmaceuticals Announces Expansion of HU6 Clinical Program and New Leadership Appointments. Yahoo Finance. 2023-11-15 [2024-02-23]. （原始內容存檔於2023-12-03） （美國英語）.
- ^ CN110167918B,S·M·克漢,「Novel Phenyl Derivatives」
- ^ US8003625B2,Matteucci, Mark & Jian-Xin Duan,「Phosphoramidate alkylator prodrugs」