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别嘌醇

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别嘌醇（INN：allopurinol）又称别嘌呤醇、异嘌呤醇，是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成发挥降尿酸作用，主要应用于高尿酸血症及慢性痛风的治疗[4]。其结构是次黄嘌呤的N-7原子和C-8原子分别置换为C-7原子和N-8原子的类似物。

别嘌醇
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Zyloprim、Caplenal、Zyloric及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682673
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药, 静脉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度78±20%
血浆蛋白结合率可忽略不计
药物代谢肝脏 (80%奥昔嘌呤醇（英语：oxipurinol）, 10%别嘌醇核糖苷)
生物半衰期2小时 (奥昔嘌呤醇18至30小时)
识别信息
  • 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(2H)-one
CAS号315-30-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.005.684 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C5H4N4O
摩尔质量136.11 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • C1=NNC2=C1C(=O)NC=N2
  • InChI=1S/C5H4N4O/c10-5-3-1-8-9-4(3)6-2-7-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) checkY
  • Key:OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N checkY

别嘌醇专门用于防止痛风急性发作、特定类型的肾结石以及化学疗法时可能出现的高尿酸症状[5][6]。此药物有口服或静脉注射两种给药方式[6]。

口服使用时常见的副作用有发痒和皮疹[6]。注射使用的常见副作用有呕吐和肾功能问题[6]。虽然以往并不推荐在痛风发作期间使用，但在此期间开始使用似乎属于安全[7][8]。对于已开始服用的患者，即使在急性痛风发作期间也应继续使用[7][5]。虽然在个体怀孕期间使用似乎对于胎儿不会造成伤害，但尚未对此有充分的研究[1]。别嘌醇属于黄嘌呤氧化酶抑制剂（英语：xanthine oxidase inhibitor）药物家族[6]。

别嘌醇于1966年在美国被批准用于医疗用途。[6]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9][10]此药物是2021年美国排名第40最常用的处方药，当年开立的处方笺数量超过1,500万张。[11][12]

医疗用途

痛风

别嘌醇是个体体内尿酸盐沉积已发生，或是预测将发生的情况下用来减少尿酸盐形成之用。用它治疗的特定疾病和病症有痛风性关节炎、痛风石、肾结石、特发性痛风、尿酸结石、急性尿酸性肾病变及具有高细胞更新率的肿瘤疾病和骨髓增生性疾病（其中高尿酸水平或是自发性发生，或在细胞毒性治疗后发生）。某些体内的酵素紊乱会导致尿酸盐过度产生，例如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶类，包含有莱希-尼亨症候群、葡萄糖-6-磷酸酶（英语：glucose 6-phosphatase）（涉及肝糖储积症）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（英语：phosphoribosyl pyrophosphate synthetase）、酰胺基磷酸核糖苷基转移酶及腺嘌呤磷酸核糖转移酶（英语：Adenine phosphoribosyltransferase）。

此药物也用于治疗因腺嘌呤磷酸核糖转移酶活性缺陷所引起的肾结石。

肿瘤溶解症候群

因为化学疗法会快速产生严重的急性高尿酸血症，[13]别嘌醇也常于化疗时用来治疗肿瘤溶解症候群（英语：tumor lysis syndrome），但此治疗方式已逐渐被尿酸氧化酶疗法取代。[14]当患者无法吞咽药物时，则改用静脉注射方式。[3]

炎症性肠病

采别嘌醇联合疗法可用于改善在硫嘌呤单药疗法无反应的炎症性肠病和克隆氏症患者的预后。[15][16]联合疗法也被证明可大幅改善炎症性肠病治疗中的肝毒性副作用。[17]联合治疗时需减少硫嘌呤剂量，通常会减少到标准剂量的三分之一，取决于患者硫嘌呤甲基转移酶的遗传状态。[18]

精神疾患

别嘌醇业经测试，可作为治疗双相情绪障碍症中狂躁的增强手段。由统合分析所得证据显示以别嘌醇辅助治疗急性狂躁（无论有或没有双相特征）均较使用安慰剂的结果为优。[19]其疗效不受剂量、追踪时间长度或患者同时接受标准治疗的影响。[19]

心血管疾病

尿酸水平与心血管疾病，以及与死亡率之间存在相关性，因此别嘌醇已被研究作为降低心脏病风险的潜在药物。[20]然而所得数据并不一致，且相互矛盾，导致使用别嘌醇于治疗心血管疾病方面存在争议。别嘌醇除会对尿酸产生影响之外，还可能对氧化压力和发炎产生影响。[21]

副作用

由于别嘌醇不是促尿酸排泄（英语：uricosuric）药物，因此可用于肾功能较差的患者。然而对于肾功能受损者而言，使用别嘌呤醇有两个缺点。首先是决定剂量要考虑的因素很复杂，[22]第二是有些人会对药物过敏，因此使用时得仔细监控。[23][24]

别嘌醇对使用者的皮肤有罕见但可能致命的副作用。最严重的不良反应是过敏症候群，包括发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多（英语：eosinophilia）、肝炎和肾功能恶化，统称为DRESS症候群（英语：Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms） 。[23]别嘌醇已知会导致史蒂芬斯－强森症候群（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（英语：toxic epidermal necrolysis）（TEN）发生的药物之一（此两种皮肤病会危及患者生命）。[23]更常见的是不太严重的皮疹，而导致患者停用。[23]

更罕见的是别嘌醇还会导致骨髓成分抑制，导致血球数目降低（英语：cytopenias）以及再生不良性贫血。此外，别嘌醇也会导致一些患者出现周边神经病变。别嘌醇的另一副作用是间质性肾炎。[25]

药物交互作用

与别嘌醇发生交互作用的药物很多，如：[13]

  • 硫唑嘌呤和巯嘌呤：硫唑嘌呤代谢为巯嘌呤，而巯嘌呤又被黄嘌呤氧化酶（别嘌醇的标靶）的作用灭活。以正常剂量同时给予别嘌醇和这些药物中的任何一种都会导致药物过量。只使用巯嘌呤或硫唑嘌呤正常剂量的四分之一即可。
  • 地达诺新：当地达诺新伴随别嘌醇治疗时，血浆中的地达诺新最大血药浓度和ROC曲线下面积（AUC）值大约会增加一倍，因此不应与别嘌醇同时服用，如必须服用的话，应减少剂量并密切监测。

别嘌醇也可能增加以下药物的活性或生物半衰期，依交互作用的严重性和确定性按降幂排列：[13]

合并服用以下药物可能会降低别嘌醇的活性或缩短其生物半衰期：[13]

合用以下药物可能会引起过敏或皮疹：[13]

 
别嘌醇的化学结构图

药理学

一个常见的误解是别嘌醇是由其标靶黄嘌呤氧化酶所代谢，此作用实际主要是由黄嘌呤氧化酶进行。[26]别嘌醇的活性代谢产物是奥昔嘌醇，它也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。别嘌醇在口服后两小时内几乎完全被代谢为奥昔嘌呤醇，而奥昔嘌呤醇则在18-30小时内由肾脏缓慢排出。因此奥昔嘌呤醇被认为是导致别嘌醇发挥作用的大部分原因。[27]

作用机转

别嘌醇是一种嘌呤类似物，它是次黄嘌呤（体内天然存在的嘌呤）的同分异构体，是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。[4]黄嘌呤氧化酶负责将次黄嘌呤连续氧化为黄嘌呤，随后氧化为尿酸，尿酸是人体嘌呤的代谢产物。[4]抑制黄嘌呤氧化酶除会阻止尿酸产生外，还会导致次黄嘌呤和黄嘌呤增加。虽然黄嘌呤不能转化为嘌呤核糖核苷酸，但次黄嘌呤可被回收为嘌呤核糖核苷酸腺苷和单磷酸鸟苷。这些核糖核苷酸水平增加后会导致酰胺基磷酸核糖苷基转移酶的反馈抑制，而酰胺基磷酸核糖苷基转移酶是嘌呤生物合成的第一个限速酶。因此别嘌醇可减少尿酸形成，也能抑制嘌呤合成。[28]

药物基因学

HLA-B*5801等位基因是别嘌醇引起严重皮肤不良反应（包括史蒂芬斯－强森症候群（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（TEN））的遗传标记。[29][30]HLA-B*5801等位基因频率因种族而异：中国汉族和暹罗泰族的HLA-B*5801等位基因频率约为8%，而欧洲人和日本人群的等位基因频率分别约为1.0%和0.5%。[31]具有HLA-B*5801等位基因的个体较不具有的，其发生别嘌醇诱导的SJS或TEN的风险会非常高（增加40倍到580倍），具体因种族而定。[29][30]截至2011年，美国食品药物管理局（FDA）批准的别嘌醇药物标签并未包含任何有关HLA-B*5801等位基因的信息，FDA科学家确实在2011年发表过一项研究报告，提出等位基因与别嘌醇诱导的SJS与TEN之间存在强烈、可重复且一致的关联。[32]而美国风湿病学会（英语：American College of Rheumatology）建议对高危险群（例如患有3期或更严重慢性肾病的韩国后裔以及汉族和暹罗泰族后裔）进行HLA-B*5801筛检，并对呈阳性的患者开立替代处方药。[33]临床药物遗传学实施联盟（英语：Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）(CPIC)[34]发布的指引中叙明对已知HLA-B*5801等位基因携带者禁止使用别嘌醇药物。[35][36]

历史

别嘌呤醇最初由美国化学家Roland K. Robins (生1926年，卒1992年) 在寻找抗肿瘤药物过程中于1956年合成，并提出报告。[4][37]因为别嘌醇会抑制硫嘌呤药物中巯嘌呤的分解（异化作用），后来由Wayne Rundles（生1911年，卒1991年）与葛兰素史克的前身Wellcome研究实验室中的格特鲁德·B·埃利恩女士合作进行测试，看它是否可通过增强巯嘌呤的作用来改善急性淋巴性白血病的治疗。[4][38]然而巯嘌呤-别嘌醇联合疗法未能改善急性淋巴性白血病的治疗，因而转向寻求其他化合物。同一研究小组随后开始使用别嘌醇作为痛风治疗测试。[39]别嘌醇于1966年首先以治疗痛风用的药物上市。[38]

社会与文化

 
纯化的别嘌醇呈白粉状。

配方

别嘌醇以静脉注射剂[3]和锭剂形式销售。[13]

品牌

别嘌醇于1966年8月19日起在美国上市，首次获得FDA批准的商品名为Zyloprim，[40]由葛兰素史克的前身Burroughs Wellcome销售。目前别嘌醇是一种通用名药物，[6]有多种品牌名称，如Allohexal、Allosig、Milurit、Alloril、Progout、Ürikoliz、Zyloprim、Zyloric、Zyrik和Aluron。[41]

参见

参考文献

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延伸阅读

外部链接

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