阿糖胞苷

阿糖胞苷
臨床資料
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682222
懷孕分級	D (USA); D (Aus);
给药途径	注射（静脉注射、鞘内注射或皮下注射）
ATC碼	L01BC01 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	处方药（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	20% oral
血漿蛋白結合率	13%
药物代谢	肝代谢
生物半衰期	两相分别为10分钟与1-3小时
排泄途徑	肾脏
识别信息
	IUPAC命名法 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl] pyrimidin-2-one; ;
CAS号	147-94-4
PubChem CID	6253;
DrugBank	APRD00499 ;
ChemSpider	6017 ;
UNII	04079A1RDZ;
KEGG	D00168 ;
ChEBI	CHEBI:28680 ;
ChEMBL	ChEMBL803 ;
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID3022877 ;
ECHA InfoCard	100.005.188
化学信息
化学式	C9H13N3O5
摩尔质量	243.22 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像;
	SMILES O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]2O)CO;
	InChI InChI=1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1 ; Key:UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N ;

阿糖胞苷（英語：Cytarabine或Cytosine arabinoside）是一种化学疗法药物，主要用于治疗恶性血液病（英语：Hematological malignancy），如急性粒细胞白血病^[1]和非霍奇金氏淋巴瘤。^[2] 阿糖胞苷又被称为Ara-C，名字来源于英文全称“Arabinofuranosyl Cytidine”两个单词的开头。^[3] 它通过干扰DNA合成来消灭癌细胞。

这种药物的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，因此得名“阿糖胞苷”。正常情况下，胞嘧啶与另一种糖类（脱氧核糖）结合，形成DNA的成分之一脫氧胞苷。然而有些多孔动物门生物能用阿拉伯糖与胞嘧啶结合成另一种化合物（不是DNA的成分），人们在这些生物体中发现了此化合物，即阿糖胞苷。阿糖胞苷与脫氧胞苷十分类似以至于能够代替后者并入人类DNA，然而结构上的不同又使得DNA无法复制，进而杀死受影响的细胞。用药时，阿糖胞苷以这种作用机理被杀死癌细胞。它是第一种以改变核苷本身而作用的化疗药物——其他更早期的类似药物（如5-氟尿嘧啶）改变的是碱基。^[4]

历史

阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。^[5]

美国食品药品监督管理局在1969年6月批准阿糖胞苷进入市场；它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。

药理学

作用机理

阿糖胞苷能够干扰DNA的合成，同时也是一种抗代谢物。它能够在人体内被deoxycytidine kinase迅速转化为三磷酸阿糖胞苷^[1]，其被認為是主要產生細胞毒性代謝物，会在细胞周期 S期中，三磷酸阿糖胞苷會競爭性的去抑制DNA聚合酶 (包括DNA polymerase-α和DNA polymerase-β，前者的抑制效果影響到DNA的合成，後者則是影響到DNA的修復)。此外，三磷酸阿糖胞苷還會嵌合進RNA和DNA，干擾到長鏈的延長和新合成DNA的連接，其皆可達到細胞毒性的效果。所以，需要DNA的复制来进行有丝分裂的快速分裂的细胞（如癌细胞和骨髓细胞）受到的影响最大。阿糖胞苷还能够影响DNA聚合酶、RNA聚合酶及核苷酸还原酶这些DNA合成中的重要酶类的工作。^[6]

当用作抗病毒药物时，阿糖胞苷的机理是阻止脫氧胞苷的作用。^[7]

在人体内阿糖胞苷会迅速脱氨基化形成无药效的尿嘧啶衍生物，因此该药物通常以持续静脉注射的方式给药。

药代动力学

口服时，仅有少于20％的阿糖胞苷被消化系统吸收，效果很差。口服后会因首关效应，迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。^[1]而皮下或肌肉注射时，经过氚标记的阿糖胞苷在给药20到60分钟之间产生血浆放射性峰浓度远比静脉注射的低。至于连续静脉注射则能够产生的相对恒定的血浆药物水平。

静脉注射的阿糖胞苷在人体内表现为两相代谢：初级代谢半衰期约10分钟，在这段时间里，大部分的阿糖胞苷在肝脏中转化为为无药效的代谢物尿嘧啶阿糖胞苷；二级代谢（即尿嘧啶阿糖胞苷的代谢）半衰期较长，约为1至3个小时。代谢也发生在肾脏，胃肠道粘膜，粒细胞和其他组织。

任何给药方式的阿糖胞苷主要通过肾脏排泄——24小时内70%至80%的给药剂量会出现在尿液中；其中约90%为代谢产物，10%为原药。^[8]

合成路径

阿糖胞苷可由D-阿拉伯糖为起始，与氰胺形成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，再与氯代丙烯腈合环，脱氯化氢制得。^[1]

临床使用

阿糖胞苷主要用于急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤，而在治疗这些疾病中它是诱导化疗的核心药物。^[9]

阿糖胞苷具有抗病毒作用，并被用来治疗各种疱疹病毒的感染。但是由于阿糖胞苷的抗病毒选择性较差且能够引起骨髓抑制及其他严重的不良反应，它主要仍被用于恶性血液病。除此之外，阿糖胞苷还在神经系统的研究中被用于控制神经胶质细胞的增殖。

在靜脈注射之後，阿糖胞苷會迅速地被去胺化成不活化態而被清除掉，而就因此藥會被迅速的清除，所以此藥需要在五到七天內持續性的輸注(continuous infusion)才有效果。

副作用

阿糖胞苷的其中一种独特副作用是大剂量时其对于小脑的毒性。

其他不良反应有：贫血、血小板减少症（英语：Thrombocytopenia）、白细胞减少症、胃炎、结膜炎、皮膚炎、发热和痛风。

曾有高剂量或高频率阿糖胞苷给药引起脊髓炎的报道，不过十分罕见。^[10]

商品名

Cytosar-U（中文：赛德萨）
Tarabine PFS（辉瑞）
Depocyt（能长期存放的脂质体药物）
AraC

参考资料

^ ^1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 郑虎. 药物化学. 北京: 人民卫生出版社. 2007: 238–239. ISBN 978-7-117-09023-0.
^ Wang WS, Tzeng CH, Chiou TJ; et al. High-dose cytarabine and mitoxantrone as salvage therapy for refractory non-Hodgkin's lymphoma. Jpn. J. Clin. Oncol. June 1997, 27 (3): 154–7 [2011-11-26]. PMID 9255269. doi:10.1093/jjco/27.3.154. （原始内容存档于2019-07-13）.
^ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J. Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells. Neoplasia. December 2008, 10 (12): 1402–10 [2011-11-26]. PMC 2586691  . PMID 19048119. （原始内容存档于2012-02-26）.
^ Feist, Patty. A Tale from the Sea to Ara C. April 2005 [2011-11-26]. （原始内容存档于2007-03-06）.
^ Sneader, Walter. Drug discovery: a history. New York: Wiley. 2005: 258. ISBN 0-471-89979-8.
^ Perry, Michael J. The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 80. ISBN 0-7817-7328-8.
^ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 963. ISBN 0-683-30737-1.
^ CYTARABINE (PDF). medsafe.govt.nz. Medsafe. 2005-05-04 [2011-11-29]. （原始内容存档 (PDF)于2021-02-25）.
^ Pigneux A, Perreau V, Jourdan E; et al. Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results. Haematologica. October 2007, 92 (10): 1327–34. PMID 18024370. doi:10.3324/haematol.11068.
^ Watterson J, Toogood I, Nieder M; et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer. December 1994, 74 (11): 3034–41. PMID 7954266. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O.

外部链接（英文）

MedlinePlus （页面存档备份，存于互联网档案馆）上阿糖胞苷的介绍
ADAP drugs上阿糖胞苷的介绍
BC Cancer network上阿糖胞苷的介绍
Chembank上阿糖胞苷的介绍
Sea to Ara C （页面存档备份，存于互联网档案馆）：阿糖胞苷的历史

[药物化学-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 ^1.3 郑虎. 药物化学. 北京: 人民卫生出版社. 2007: 238–239. ISBN 978-7-117-09023-0.

[pmid9255269-2] Wang WS, Tzeng CH, Chiou TJ; et al. High-dose cytarabine and mitoxantrone as salvage therapy for refractory non-Hodgkin's lymphoma. Jpn. J. Clin. Oncol. June 1997, 27 (3): 154–7 [2011-11-26]. PMID 9255269. doi:10.1093/jjco/27.3.154. （原始内容存档于2019-07-13）.

[pmid19048119-3] Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J. Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells. Neoplasia. December 2008, 10 (12): 1402–10 [2011-11-26]. PMC 2586691  . PMID 19048119. （原始内容存档于2012-02-26）.

[4] Feist, Patty. A Tale from the Sea to Ara C. April 2005 [2011-11-26]. （原始内容存档于2007-03-06）.

[Sneader-5] Sneader, Walter. Drug discovery: a history. New York: Wiley. 2005: 258. ISBN 0-471-89979-8.

[isbn0-7817-7328-8-6] Perry, Michael J. The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 80. ISBN 0-7817-7328-8.

[isbn0-683-30737-1-7] Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 963. ISBN 0-683-30737-1.

[8] CYTARABINE (PDF). medsafe.govt.nz. Medsafe. 2005-05-04 [2011-11-29]. （原始内容存档 (PDF)于2021-02-25）.

[pmid18024370-9] Pigneux A, Perreau V, Jourdan E; et al. Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results. Haematologica. October 2007, 92 (10): 1327–34. PMID 18024370. doi:10.3324/haematol.11068.

[10] Watterson J, Toogood I, Nieder M; et al. Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies. Cancer. December 1994, 74 (11): 3034–41. PMID 7954266. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O.

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