肠球菌

肠球菌科的一属细菌
(重定向自腸球菌屬

腸球菌屬(學名:Enterococcus),革蘭氏陽性球菌。經常以成對(雙球菌)或短鏈方式存在,故從形態上與鏈球菌屬很難區分[1]。在人類腸道裡有兩種常見的偏利共生腸球菌:糞腸球菌Enterococcus faecalis)約佔90-95%和屎腸球菌Enterococcus faecium)約佔5-10%。其他人體中較少見的菌群還有E. casseliflavusE. gallinarumE. raffinosus[1]腸球菌因為能生成抵抗藥物的物質,使它們不容易被抗生素殺死,且容易散播抗藥性並可在惡劣環境中生存,故近年來已成為臨床感染的重要致病菌之一[2][3][4][5][6][7]。尤其是E. faecium經常對氨苄青黴素(ampicillin)及萬古黴素(vancomycin)具有抗藥性,是所有腸球菌感染症中最難治療的。

肠球菌属
感染肺部組織的肠球菌
科学分类 编辑
域: 细菌域 Bacteria
门: 芽孢桿菌門 Bacillota
纲: 芽孢杆菌纲 Bacilli
目: 乳杆菌目 Lactobacillales
科: 肠球菌科 Enterococcaceae
属: 肠球菌属 Enterococcus
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
模式種
粪肠球菌
Enterococcus faecalis
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984

见正文

分類

腸球菌是一種移生在腸道的革蘭氏陽性菌,故名腸球菌。在19世紀末發現,早期歸為鏈球菌屬。1930年代中期,依蘭斯菲爾德血清分型(Lancefield classification),腸球菌被歸類為D群鏈球菌(Group D Streptococcus),但是與非腸球菌的D群鏈球菌,如Streptococcus bovis, 在生化特性上有相當大的差異。直到1984年,基因體DNA分析指出腸球菌和鏈球菌的不同,而將腸球菌獨立成為一屬。[8]

肠球菌属目前含40个种,临床常见的包括:[9]

生理學

腸球菌在顯微鏡下典型的排列為成對或短鏈狀,很難與肺炎鏈球菌區別。腸球菌是兼性厭氧菌,可在有氧和無氧的環境中生長[12]。 雖然腸球菌不能形成孢子,但他們對於生長環境卻有很高的耐受性,例如可在下列環境中生長:溫度10-45℃、酸鹼度pH 4.5-10.0、高鹽濃度6.5%NaCl或40%膽汁[13]。最適宜生長溫度為35℃,24小時培養可以形成白色菌落。

病理學

腸球菌在臨床上引起的重要感染包括泌尿道感染菌血症、心內膜炎、憩室炎和腦膜炎[13][14] 。敏感性菌株的感染可用氨苄青黴素(ampicillin)、青黴素(penicillin)和萬古黴素(vancomycin)治療[15]。 泌尿道感染則可用呋喃妥因(nitrofurantoin)進行特異性治療,即使在萬古黴素抗藥性的情況下[16]

從醫學觀點來看,腸球菌的一個重要特性是具有高度的先天抗藥性。一些腸球菌對β-內醯胺類抗生素(β-lactam,如青黴素、頭孢菌素(cephalosporin)、碳青黴烯(carbapenem)及許多氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside)具有抗藥性[14]。尤其是過去20多年來,抗萬古黴素腸球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus,VRE)在院內感染患者逐漸被檢出,尤其是在美國[13]抗萬古黴素腸球菌可用奎奴普丁/達福普丁(quinupristin/dalfopristin)來治療,約有70%的患者會達到治療效果[17],若與去氧羥四環素(doxycycline)合併治療,可降低抗藥性發生的機會。老虎黴素類抗生素(tigecycline)也已證明能用來治療腸球菌感染[18]

2008年的一研究分析了歐洲各國(北歐、英國、愛爾蘭、法國、中歐、南歐、東歐、荷蘭)抗萬古黴素腸球菌的發生與流行,並對臨床上預防抗萬古黴素腸球菌的方式提出建議。此篇文獻認為,E. faecium的氨苄青黴素(ampicillin)抗藥性可做為抗萬古黴素腸球菌風險一個很好的篩檢方法;對於分析E. faecium的基因差異(如esp基因、pruK基因)則屬次要的方式,因為這些基因學的特徵並非在所有抗氨苄青黴素(ampicillin)的E. faecium皆有一致的表現。也就是說,若沒有檢測出這些基因變異,並不能證明E. faecium菌株不會有擴散或導致疾病的風險[19]世界衛生組織(WHO)在2017年初將抗萬古黴素腸球菌列為「高度威脅」的致病菌[20]

腸球菌性腦膜炎是神經外科上罕見的併發症。它一般需要透過靜脈或鞘內萬古黴素來進行治療,但是治療效果仍有爭議[21]。新的流行病學證據顯示,腸球菌亦是慢性細菌性攝護腺炎的主要感染因子,腸球菌會在攝護腺中形成生物膜,使其難以治療。

除了抗藥性,腸球菌也會生成許多毒性因子,毒性因子是作用於人體且會引發許多病灶,甚至造成嚴重疾病的物質;這些因子皆增加了腸球菌對人體的致病力[22][23][24]

美國國家院內感染監視系統(NNIS)所建置的國家健康照護安全網路(NHSN)[25]統計發現,腸球菌是院內感染的第二大病原菌[26],且位居醫療照護相關血液感染比例的第三位[27],顯示腸球菌抗藥性所隱藏的致病風險。

Enterococcus
分类和外部资源
ICD-11XN1F7
ICD-9-CM041.04
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食品應用

作為益生菌食用

腸球菌是人類和許多動物的一種腸道共生菌,糞腸球菌和屎腸球菌是最常見的菌種,這兩種腸球菌已有許多研究證明其促進人體和動物(豬、家禽等)健康的功效,因此在保健食品的應用上普遍被作為益生菌使用[28][29][30][31][32][33]。在腸道中,腸球菌會搶奪病原菌的生存空間,這時即使不小心吃入了病原菌,這些病原菌也沒辦法留在腸道中,大幅降低了它們的致病力。此外,腸球菌具有抵抗消化液的能力,作為益生菌食用時,因不容易被消化液分解,所以能有更多的菌量到達腸道,使其更容易發揮改善腸道健康的作用;因為這些特性,所以腸球菌是常見的益生菌選擇之一[34]

早在1980年代,腸球菌就被使用來治療細菌性腹瀉[35][36][37],當時被認為是藥物治療以外的另一種選擇,主要因為腸球菌在腸道內生長快速,並可抑制其它致病菌,例如大腸桿菌的生長,因此能減緩腹瀉的症狀。除了細菌性腹瀉,腸球菌也被證實能用來預防藥物型腹瀉[38][39];當服用抗生素時,腸道的菌群會因此失衡,一些致病菌就會趁機繁殖,進而造成腹瀉等症狀,腸球菌可避免服用抗生素時的不良反應發生。所以將具有抗藥性的腸球菌作為藥品,連同抗生素一同使用,達到治療效果的同時,也可以避免副作用的發生[40]

中華民國食品藥物管理署於2017年10月19日公告:預告訂定「糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium)不得作為食品原料使用」草案,預定2018年7月實施。因腸球菌菌株變異性大,若要作為食品原料使用,業者必須要提出數據證實安全無虞,經個案審議才有機會使用。屆時規定若正式施行後,經查獲食品使用的原料不符規定者,將可依法開罰[41]

食用的健康風險

1998年美國一項研究發現,腸球菌在腸道聚集生長的過程會產生相當可觀的自由基,這些自由基很可能導致腸黏膜細胞不正常增生,進而引發大癌直腸癌的風險[42]

腸球菌具有很強的抗藥性散播能力[43][44][45],造成原本可以被殺死的細菌變成殺不死,因此不被認為是一般公認安全(Generally Recognized as Safe,GRAS)的菌種[46][47],作為益生菌使用仍有安全上的問題,特別是在細菌感染、免疫力低下的患者和老年人身上[46][48][49]。除了抗藥性的散播能力,腸球菌也可能散播毒性因子[48][49][50][51][52],增加了腸球菌在食品應用上的疑慮,故腸球菌作為益生菌原料的安全性必須審慎評估。

腸球菌因抗藥因子和毒性因子的高度散播能力,使腸球菌容易獲得或傳遞這些對健康有風險的因子,最後衍生出藥物殺不死的病菌,造成了治療上的困難,顯示腸球菌對人體健康的潛在危害[44][47][50][51][52]。因此,考慮到腸球菌感染在人類流行病學上的進展,以及腸球菌對人體健康可能具有的風險, 世界衛生組織(WHO)在2002年提出報告不建議腸球菌作為益生菌提供給人類使用[53],2007年歐洲食品安全局(EFSA)也認為腸球菌並非屬於合格認定安全(Qualified Presumption of Safety,QPS)的菌種[54][55],2011年美國食品藥品監督管理局(FDA)的乳製品指導方針草案[56]也不建議將腸球菌作為益生菌使用。中國[57][58] 、加拿大[59][60]等國也禁止或不建議腸球菌作為益生菌成分。根據許多研究結果及主要國家的安全評估,腸球菌作為益生菌對人體健康的不良影響無法完全排除,因此禁止或有條件的使用是有其必要性的。

腸球菌專家、美國哈佛大學醫學院的Michael S. Gilmore博士團隊在其所撰寫的《Enterococci》一書中,除了提及美國FDA與歐洲食品安全局不建議使用腸球菌作為益生菌給人類食用之外,更寫到腸球菌必須確定無毒性因子以及必須以活體試驗(in vivo)證明不具有基因水平轉移的能力(會導致抗藥性的散播)才可以作為益生菌食用;然而,到2014年為止,科學界並沒有發現不具基因轉移能力的腸球菌菌株[43]。有研究顯示一些從食物分離出來的腸球菌可能藏有毒性因子,但毒性的顯現卻並非由特定的毒性因子所掌控,而是由更複雜的過程所導致。[44]。因此,腸球菌作為益生菌使用仍有相當大的爭議,想藉由食用這類益生菌來促進健康的同時,也不應忽視腸球菌對人體健康的不良影響。

藥品應用

目前腸球菌應用於醫藥級的藥用益生菌(pharmaceutical probiotics)主要在歐洲與亞洲部分國家通過上市。市面上以屎腸球菌(E. faecium)作為藥用益生菌的安全菌株,主要源自於瑞士原料藥廠Cerbios-Pharma SA所研發的Enterococcus faecium SF68®(cernelle 68)菌株。德國、台灣與日本的藥廠則多半以糞腸球菌(E. faecalis)研發安全菌株製成藥用的益生菌。

屎腸球菌(E. faecium

瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠獲得cGMP製程認證,專精於研發與生產醫藥等級的益生菌,主要銷往歐盟各國、美國、日本、韓國等生技市場。在腸球菌的部分,研發Enterococcus faecium SF68®活性屎腸球菌,並通過雙盲臨床藥物測試,用來預防與治療腸道相關的病症[61]

法國Sanofi藥廠的Bioflorin®[62]、巴基斯坦RG Pharmacutica藥廠的Newflora®[63][64]與韓國東丘(DongKoo)藥廠的Ventrux[65]、Bio-Balance[66]都是使用瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠的SF68®菌株。台灣有廠商輸入韓國東丘藥廠的衛樂舒散(衛署藥輸字第021237號),衛樂舒藥品仿單上為SF68®菌株[67],然而衛福部食藥署的許可證內容卻標示菌種為糞腸球菌(S. faecalis[68],此出入仍有待查證當中。

糞腸球菌(E. faecalis

德國SymbioPharm GmbH藥廠研發E. faecalis DSM 16440菌株[69],開發Symbioflor® 1[70]與Pro-Symbioflor®[71]等藥用益生菌,除了可改善腸胃不適的症狀,也可強化免疫系統,緩解呼吸道發炎,例如鼻竇炎與支氣管炎的症狀。

台灣製造生產含有腸球菌的藥品有百賜益錠Bio-Three Tablets [72]及"大豐"固兒美顆粒Goodmin Granules "T.F."[73],主要用於整腸與治療消化不良等腸道不適症狀[74]

武田製藥的新ビオフェルミンS(欣表飛鳴)[75]也含有糞腸球菌,具有調整消化及整腸的功效。

抗性腸球菌藥品

武田製藥的ビオフェルミンR(表飛鳴,菌株129 BIO 3B-R)[76][77]成分含有耐性的糞腸球菌(E. faecalis),用於改善投與抗生素、化學療法製劑時,腸內菌叢異常所引起的症狀,提高對害菌的殺菌效果,進而減少抗生素的使用量,以防止副作用產生。

抗性藥品的抗藥性並不會轉移至人體其他菌叢。ビオフェルミンR即特別強調其抗藥性並非由質粒(plasmid)表現,而是由染色體進行混合培養的結果,因此抗藥性不會轉移至腸道的大腸桿菌及腸球菌等正常菌叢當中。由於其不會導致治療使用的抗生素失去活性,因此即使抗菌劑存在也會增殖,經由產生乳酸,可改善腸內菌叢的異常,發揮整腸的作用。

作為飼料添加物

目前歐洲食品安全局規定腸球菌E. faecium使用在動物飼料,須通過相關的安全評估,包括了不得檢出三種毒性因子和DNA標記:IS16、Esp、hyl-like,以及氨苄青黴素(ampicillin)的最低抑菌濃度(MIC)不得超過2 mg/L,若不符合上述的檢驗標準,則認定為不安全,此腸球菌不可使用於飼料添加物當中[78]

水質標準評估

水質中的腸球菌標準非常嚴格,例如在夏威夷州和美國的大部分地區,其海灘周圍的水域是每100毫升水中,五個星期的平均值不得超過35菌落形成單位(CFU)的腸球菌,否則該地區可能會發布警告,要求民眾遠離海灘[79]。2004年,腸球菌更取代了糞大腸菌群和大腸桿菌,成為新的美國聯邦公共鹽水和淡水海域水質標準[80]

中華民國的海灘水質也是參考香港及美國,主要以甲類海域之海洋環境品質標準—大腸桿菌群之菌落數在1000 CFU/100mL以下(以下簡稱「符合甲類」)為判定依據。符合甲類者,再以腸球菌群區分為「優良」或「普通」。當大腸桿菌群 ≦ 1000 CFU/100mL,且腸球菌群 ≦ 50 CFU/100mL,水質標準為「優良」。當大腸桿菌群 ≦1000 CFU/100mL,但腸球菌群>50 CFU/100mL,水質標準為「普通」。若大腸桿菌群>1000 CFU/100mL,則「不宜親水活動[81]

實驗室檢驗

腸球菌通常會在羊血瓊脂(sheep's blood agar)上呈現γ-溶血反應[14]

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